key: cord-0775182-dcw1b734
authors: Foulongne, Vincent; Segondy, Michel
title: Infections respiratoires virales émergentes
date: 2007-11-30
journal: Revue Francophone des Laboratoires
DOI: 10.1016/s1773-035x(07)80365-0
sha: 8fff59e9cc03fb1f7f673952d8b214808de1a3fd
doc_id: 775182
cord_uid: dcw1b734

Summary Viral respiratory infections are very frequent diseases with variable degrees of severity. During the past few years, new respiratory viruses have been discovered by means of molecular biology techniques. In fact, these so far unidentified viruses have been present in humans for a long time but remained unidentified. These viruses are mainly represented by the human metapneumovirus (HMPV), the coronaviruses HCoV-NL63, HCoV-NH and HCoVHKU1, the human bocavirus (HBoV), and the newly described human polyomaviruses WU and KI. Beside these newly identified viruses, new respiratory viruses have emerged in humans within the last years. These viruses have been introduced from animal reservoirs and they generally present a high degree of pathogenicity with high level of mortality in humans. These emerging respiratory viruses are represented by the henipaviruses (Hendra and Nipah viruses), the New World hantaviruses associated with the Hantavirus Pulmonary Syndrome, the coronavirus responsible for the Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV), and the avian influenza virus H5N1. This latter constitutes a major threat, with the risk of a murderous pandemic offering some parallels with the 1918–1919 Spanish flu which caused 20–50 millions deaths worldwide.

Les infections respiratoires aigu~s communautaires repr~sentent une pathologie extr~mement fr6quente. Ces infections sont le plus souvent d'origine virale et affectent plus particuli~rement les enfants. Ces infections transmises par voie adrienne sont habituellement tr~s contagieuses et, selon le niveau immunitaire de la population vis-a-vis des virus en cause, elles sdvissent sous forme de cas sporadiques ou sous forme ~pidemique. 

Viral respiratory infections are very frequent diseases with variable degrees of severity. During the past few years, new respiratory viruses have been discovered by means of molecular biology techniques. In fact, these so far unidentified viruses have been present in humans for a long time but remained unidentified. These viruses are mainly represented by the human metapneumovirus (HMPV), the coronaviruses HCoV-NL63, HCoV-NH and HCoVHKU1, the human bocavirus (HBoV), and the newly described human polyomaviruses WU and KI. Beside these newly identified viruses, new respiratory viruses have emerged in humans within the last years. These viruses have been introduced from animal reservoirs and they generally present a high degree of pathogenicity with high level of mortality in humans.These emerging respiratory viruses are represented by the henipaviruses (Hendra and Nipah viruses), the New World hantaviruses associated with the Hantavirus Pulmonary Syndrome, the coronavirus responsible for the Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS-CoV), and the avian influenza virus H5N1. This latter constitutes a major threat, with the risk of a murderous pandemic offering some parallels with the 1918-1919 Spanish flu which caused 20 -50 millions deaths worldwide. ques virologiques. II ne s'agit donc pas d'infections virales emergentes sensu stricto mais de I'implication de virus nouvellement decouverts dans des infections rest6es jusque-la d'etiologie non identifiee. Dans le deuxi~me cas de figure, il s'agit d'infections virales r~ellement dmergentes, c'est-a-dire causees par un agent infectieux d'introduction r~cente chez I'homme. Virus respiratoires anciennement identifk~s /iruS res ~iratoires nouvellement identifid~ qrus respiratoires dmergent= ! tres importante d'infections respiratoires en particulier chez les jeunes enfants. Certaines annees, les services de soins sent patrols submerges par I'admission d'enfants avec des signes respiratoires d'infection. La frustration des cliniciens et microbiologistes est souvent grande devant ces cas d'infections respiratoires car fr~quemment, aucun agent etiologique ne peut ~tre identifi~. En effet, on estime qu'environ 30 % des infections respiratoires basses de I'enfant ne sent pas renseign~es d'un point de vue ~tiologique [27] . Cette absence de cause identifiee peut g~nerer une prescription antibiotique accrue et une hospitalisation plus Iongue. II existe plusieurs explications a cette carence, la premiere est que ces pathologies respiratoires ne sent pas syst~matiquement explorees d'un point de vue virologique. La deuxieme est que les techniques de recherches virales sur les prelevements respiratoires n'ont pas toutes les mCmes performances en fonction des virus recherchds. II est en effet assez simple de faire une recherche par immunofluorescence ou culture pour les virus respiratoires classiques comme les virus influenzae, le virus respiratoire syncytial, les virus parainfluenzae, les ad~novirus et les ent~rovirus, mais cela est d~j& plus fastidieux pour les rhinovirus ou les coronavirus par exempie (tableau !). Enfin 

C'est en 2001, qu'une ~quipo de chercheurs hollandais a decrit pour la premiere fois un nouveau pneumovirus chez des enfants souffrant de pathologies respiratoires [55] . Ces chercheurs avaient collig6 depuis plusieurs ann~es des echantillons respiratoires qui apres inoculation sur des cultures cellulaires produisaient un effet cytopathog~ne mais pour lesquels toutes les recherches etiologiques 6talent restees infructueuses. C'est gr&ce au recours ~_ des techniques moleculaires d'amplification aleatoire par PCR (technique de <<random priming PCR>>), que de nouvelles s~quences genomiques virales ont pu ~tre d~tectees dans ces echantillons. Ces sequences se sent r~v61ees proches de celles d'un pneumovirus aviaire (virus de la tracheite du dindon), membre du genre Metapneumovirusdans la famille des Paramyxoviridae. Le nora de metapneumovirus humain (HMPV) rut donc propose par les auteurs. Des ~tudes serologiques ont montr6 que le HMPV circulait dans la population depuis au moins cinquante ans. Cela sugg~re une divergence avec les souches infectant I'animal et un eventuel passage de la barri~re d'espece tres ancien [53] . Sur le plan gen6tique, le HMPV est proche du virus respiratoire syncytial, il presente deux g~notypes majeurs A et B, eux-m~mes subdivises en deux sous-groupes [53] . II n'a pas ~t~ constat~ de diff6rence significative dans le pouvoir pathog~ne ou I'~pid~miologie des differents g~notypes [5] . Le portage asymptomatique du virus est rare et il est d~sormais bien ~tabli que le HMPV est un agent ~tiologique important d'infections respiratoires basses et hautes. La population cible est representee par les enfants de moins de cinq ans [15, 60] . Des r~infections sent possibles au cours de la vie chez les patients plus &g~s avec le plus souvent une expression clinique a minima [40, 54] .

La prevalence du HMPV dans les infections du tractus respiratoire est de 5 ~_ 15% selon les etudes et les variations saisonnieres ou geographiques [7, 15, 19, 22, 54] . II occupo ainsi le second rang des etiologies derriere le VRS dans les bronchiolites et pneumonies des jeunes enfants. Les manifestations cliniques li6es & une infection par le HMPV ne pr~sentent pas de singularite par rapport aux autres viroses respiratoires. On retrouve ainsi fr~quemment fievre, toux, dyspn~e, hypoxie, associees & des signes radiologiques non specifiques evocateurs d'infection virale. Les facteurs de risques associ~s aux formes s~v~res d'infection tels que la prematurite, I'immunodepression, les pathologies cardiaques ou respiratoires sous-jacentes sent identiques & ceux constat~s dans le cas du VRS [28] . Comme la plupart des virus respiratoires, le HMPV peut ~tre associe au spectre complet des infections respiratoires. I'infection ~. HMPV conduit ainsi egalement ~_ des tableaux de rhinites, pharyngites, conjonctivites et otites [60] . Son implication dans I'exacerbation de I'asthme reste encore dis-cut~e [26] . Si I'infection chez I'enfant est la plus fr~quente, le HMPV pout ~galement ~tre isole chez I'adulte. Chez celui-ci, I'infection est le plus souvent asymptomatique ou mod~r~e mais quelques formes plus severes pouvent ~tre observees notamment chez les patients les plus &ges ou encore chez des patients avec des antecedents cardio-pulmonaires. De la m6me fa?on, certaines 6tudes montrent que I'infection & HMPV peut etre plus prolongee ou particuli~rement severe chez les patients immunod~prim~s [28] . Si de rares ~tudes suggerent la possibilite d'infection dis-s6min~e, les manifestations de I'infection par le HMPV semblent & ce jour limit~es au systeme respiratoire. Le HMPV est un virus largement ubiquitaire qui a 6t~ isole sur tousles continents. Dans les pays temp~r6s, le virus circule essentiellement a la fin de I'hiver et au debut du printemps. Le pic d'incidence du HMPV cofncide ou suit de pres les pics 6pid~miques du VRS. Cette distribution saisonni~re des virus respiratoires avec parfois un chevauchement dans la circulation de differents virus explique que de nombreuses ~tudes aient rapport~ des cas de co-infections impliquant notamment le HMPV avec le VRS [44] . Peu d'~tudes sur le mode de transmission sont disponibles mais la dissemination du virus survient vraisemblablement comme pour le VRS par contact etroit avec des secretions contaminees. La p~riode d'incubation est de 3& 5 jours, avec une excretion virale qui peut durer environ une semaine. Des cas de transmissions nosocomiales ont ~te rapportes [28] . Des etudes s~rologiques ont demontre que pres de 90% des enfants ont et~ infect~s par le HMPV avant I'&ge de cinq ans [14, 55] . Cette seropr~valence devient proche de 100 % chez I'adulte. On retrouve tres frequemment chez les nouveau-nes des anticorps acquis par passage transplacentaire. Le rSle protecteur de ces anticorps n'est pas clairement etabli. II n'existe pas de traitement antiviral efficace me}me si, comme pour le VRS, la ribavirine a montre une activite in vitro. Le traitement est donc symptomatique. Uutilisation d'anticorps monoclonaux anti-HMPV pourrait 6tre un recours dans les cas graves selon un schema dej& utilise pour le VRS [28] . Des solutions vaccinales sont en cours d'~valuation. La culture du HMPV est assez fastidieuse et de m~diocre sensibilite, ce sont donc les techniques moleculaires de RT-PCR qui permettent actuellement le diagnostic de cette infection. Des approches par RT-PCR en temps reel permettent de detecter et de quantifier les deux genotypes du virus [37] . II existe d'ailleurs des solutions commerciales de detection moleculaire du HMPV seul ou en association avec d'autres agents pathogenes respiratoires. Des kits de detection d'antig6nes par ELISA sont desormais disponibles et il est egalement possible de developper des approches par immunofluorescence gr&ce & des anticorps monoclonaux commerciaux. Ces techniques immunologiques, moins sensibles que les approches mol~culaires mais plus accessibles pour les laboratoires non specialises, pourraient trouver leur place dans la d~marche diagnostique des infections respiratoires. [29] . Chez Penfant, I'incidence des infections par le virus NL63 est comprise, selon les etudes, entre 2 et 10%; elle est donc plus ~levee que celle des coronavirus << historiques >> HCoV-OC43 et HCoV-229E. Le virus a ~galement ete retrouve chez des patients plus &ges ou des patients immunodeprim~s avec parfois des formes s~v~res [29, 57] . Les manifestations cliniques associ~es & I'infection par le HCoV-NL63 vont de la simple fi~vre, toux et rhinite & la laryngotracheite sev6re, la bronchiolite ou la pneumonie. Le HCoV-NL63 parait particuli~rement implique dans les laryngotracheites s~veres (croup) [58] . D'autre part, comme pour la plupart des coronavirus, le portage du virus peut ~tre tr~s prolong~ mf~me apr~s la disparition des symptSmes. Un lien possible entre la presence du HCoV-NL63 et la maladie de Kawasaki fut egalement propose mais non confirm~ voire controverse [29, 57] . Le HCoV-NL63 ne peut pas ~tre consid~re comme un virus ~mergent, mais certains points m~ritent toutefois notre attention. De nombreuses souches apparent6es circulent dans le monde dont certaines sont le fruit d'~venements de recombinaisons. De plus, si le virus HCoV-NL63 est plus proche des coronavirus du groupe 1 (HCoV-229E) que des coronavirus du groupe 2 (HCoV-OC43, HCoV-HKU1) ou du SARS-CoV, il partage notamment avec le SARS-CoV le m~me r~cepteur cellulaire ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) pour son entree dans la cellule h6te. Ainsi I'~mer- [63] . Ce virus fut identifi~ chez une personne &gee de retour de Chine puis chez des enfants presentant une infection respiratoire basse. Ce virus d~nomm~ HCoV-HKU1 appartient au groupe II des coronavirus mais est bien different du HCoV-OC43. Le virus n'est & ce jour caracterise que par son g~nome car il n'a pu ¢}tre cultive. Le spectre des manifestations cliniques imputables au HCoV-HKU 1 semble peu different de celui observ~ pour HCoV-NL63 avec des infections respiratoires basses et hautes qui sont souvent associ~es & des manifestations digestives [47] . Dans une ~tude r~alisee en France, la prevalence de ce virus etait de 4,4% [51] , mais I'~valuation de I'incidence reelle de ce virus n6cessite de plus amples ~tudes. A I'exception du HCoV-HKU1, les coronavirus peuvent ~tre obtenus en culture mais leur d~tection est plus classiquement realisee par RT-PCR. Des kits de d~tection mol~culaires devraient rapidement ~tre d~velopp~s. respiratoires [3, 4, 20, 31] [21] . De plus, de tres recentes 6tudes sugg~rent ~galement I'implication du HBoV dans les gastroenterites des jeunes enfants avec une proportion significative de d~tection du HBoV dans les selles [59] . II est int6ressant de noter que dans les selles dgalement, HBoV est frequemment d~tecte en association avec d'autres pathogenes du tractus digestif. Le diagnostic d'une infection & HBoV repose sur la d~tection de I'ADN viral par PCR. II n'existe pas a I'heure actuelle de syst~me connu de culture cellulaire permettant la multiplication du virus in vitro [18] . 

Le r61e des g~notypes de rhinovirus r~cemment identifids tels le HRV-QPM [38] 

Le SRAS (syndrome respiratoire aigu severe) ou SARS [35] . La maladie se repandit ensuite rapidement par I'intermediaire des transports a~riens. Les principales zones de flambee secondaire ont et~ Hong Kong, Hano'f, Singapour et Toronto, avec une augmentation rapide du nombre de cas, en particulier chez les professionnels de sante et leurs proches. Dans ces zones, le SRAS a d'abord pris racine en milieu hospitalier oQ le personnel ignorant encore tout de cette nouvelle maladie s'est trouv~ expos~ sans aucune protection. Des transmissions secondaires en dehors du milieu de la sant~ ont ~te ensuite observ~es dans ces zones [12] . Au 

Le SARS-CoV est essentiellement propage par I'interm~diaire des gouttelettes de secretions respiratoires favorisees par la toux qui se produit au cours de la maladie. La transmission par voie f~cale paratt possible mais moins fr~quente. Les modelisations epid~miologiques indiquent que le SRAS ne pr~sente qu'une contagiosite mod6r~e, le nombre de cas secondaires par cas index s'~chelonnant entre 2,2 et 3,3, ce qui est tres inf~rieur ace qui s'observe dans la plupart des autres maladies & transmission respiratoire, la grippe par exemple. II semble de plus que la majorite des individus infect~s ne soient pas transmetteurs de la maladie [12] . A Singapour, par exemple, aucune transmission de la maladie n'a ~t~ mise en ~vidence & partir de 81% des cas probables de SRAS. En revanche, certains individus, qualifies de << super contaminateurs,>, ont ~te ~_ I'origine de nombreux cas secondaires. A cot~ de cet effet de super contamination, certains types de contact pr~sentent un grand risque de transmission, il s'agit en particulier de contacts rapproches non proteges Iors des soins. Les contacts avec les secr6tions respiratoires Iors de manoeuvres d'intubation par exemple ont et~ identifies comme un risque majeur de contamination. Les precautions d'hygiene hospitaliere sont donc tres importantes pour limiter le risque de transmission en milieu hospitalier. Uimportance de I'inoculum viral joue probablement un r61e majeur dans la contamination. Les individus contaminants sont donc les sujets malades, dans la deuxieme quinzaine de la maladie car c'est & ce moment la que la charge virale culmine dans les s6cr~tions respiratoires. I'epidemie de SRAS est donc liee & des conditions particulieres. II faut qu'il y ait des individus malades excretant une quantite importante de virus et I'existence d'une communaute fermee (milieu hospitalier principalement mais aussi militaires, groupes de voyageurs...) oe les interactions entre personnes favorisent la transmission. La mise en oeuvre de mesures permettant I'isolement des patients des les premiers symptSmes est donc essentielle pour limiter la propagation de la maladie. 

Identification of a third polyomavirus

Cloning of a human parvovirus by molecular Screening of respiratory tract samples

Frequent detection of human rhinoviruses, paramyxoviruses, coronaviruses and bocavirus during acute respiratory tract infections

Human bocavirus infection

Global genetic diversity of human metapneumovirus fusion gene

Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Torento area

Detection of human metapneumovirus RNA sequences in nasopharyngeal aspirates of young French children with acute bronchiolitis by real-time reverse transcriptase PCR and phylogenetic analysis

Update: outbreak of Nipah virus, Malysia and Singapore

Outbreak of acute illness, Southwestern United States

Update: outbreak of hantavirus infecSon, Southwestern United States

Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia

Epidemiological determinants of spread of causal agent of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong

Iden~ication of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome

Seroprevalence of human metapneumovirus in Japan

A 1-year experience with human metapneumovirus in children aged < 5yeare

Evidence of a novel human coronavirus that is aseociated with respiratory tract disease in infants and young children

A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans

Human becavirus: a new respiratory pathogen

Human metapneumovirus infection in young children hospitalized with respiratory tract disease

Human bocavirus in French chidren

Le bocavirus humain (HBoV) : un nouveau pathog~me reepiratoire ?

Presence of the new human matapneumovirus in French children with Iorenchiorrds

Identification of a novel Polyomavirus from patients with acute respiratory tract infections

Isolation of Hendra virus from pteropid bets: a natural reservoir of Hendra virus

Hantavirus pulmonary syndrome: an emerging infectious disease

Metapneumovirus and acute wheezing in children

Etiology of community-acquired pneumonia in 264 hospitalized children

Epidemiology of human metapneumovirus

The widening scope of coronaviruses

Genomic analysis of increased host immune and cell death responses induced by 1918 influenza virus

Human bocavirus infection in young children in the United States: molecular epidemiological profile and clinical characteristics of a newly emerging respiratory virus

A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome

Mimivirus in pneumonia patients

Clinical features and complete genome characterization of a distinct human rhinovirus genetic cluster, probably representing a previously undetected HRV species, HRV-C, associated with acute respiratory illness in children

A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong

Genetic diversity and epidemiology of hantaviruses in Argentina

Molecular assays for detection of human metapneumovirus

Characterization of a newly identified human rhinovims HRV-QPM, discovered in infants with bronchiolitis

1-1" virus in the nasal secretions of children with acute respiratory diseases: relation to viremia and disease severity

Human metapneumovirus in the community

Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome

Update: isolation of avian influenza A (H5N1)viruses from human beings Hong Kong

Infection of humans and horses by a newly described morbillivirus

Dual infection of infants by human metapneumovirus and human respiratory syncytiel virus is strongly associated with severe bronchiolitis

Effectiveness of precautions against droplets and contact in prevention of nosocomial transmission of severe acute respiratory syndrome (SARS)

Avian flu: influenza virus receptors in the human airway

Evidence of human coronavirus HKU1 and human bocavirus in Australian children

Cross-host evolution of severe acute respiratory syndrome coronavirus in palm civet and human

Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus

Probable person-to-person transmission of avian influenza A (H5N1)

Detection of the new human coronavirus HKUI: a report of 6 cases

Analysis of the genomic sequence of a human metapneumovirus

Prevalence and clinical symptoms of human metapneumovirus infection in hospitalized patients

A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease

Identification of a new human coronavirus

Human coronavirus NL63, a new respiratory virus

Croup is associated with the novel coronavirus NL63

Human bocavirus, a respiratory and enteric virus

Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy infants and children

The spread of the H5N1 bird flu epidemic in Asia in 2004

Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses

Phylogenetic and recombination analysis of coronavirus HKU1, a novel coronavirus from patients with pneumonia

Epidemiologic clues to SARS origin in China

Haemagglutinin mutations responsible for the binding of H5N1 influenza A viruses to human-type receptors

Nipeh virus infection in bats (order Chiroptera) in peninsular Malaysia