key: cord-0778823-6uv23f9j authors: Téllez, Luis; Mateos, Rosa María Martín title: ACTUALIZACION EN COVID-19 Y ENFERMEDAD HEPÁTICA date: 2020-07-03 journal: Gastroenterol Hepatol DOI: 10.1016/j.gastrohep.2020.06.006 sha: b5154bc470e5dbd0d769406d5a294f451e5e714f doc_id: 778823 cord_uid: 6uv23f9j Resumen La pandemia producida por SARS-CoV-2 ha supuesto uno de los mayores desafíos del sistema sanitario español. El impacto del virus sobre el hígado no es bien conocido, pero en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, especialmente en estadios avanzados, puede comprometer de forma crítica la supervivencia y desencadenar descompensaciones. El tratamiento en esta subpoblación es complejo por la potencial hepatotoxicidad de algunos fármacos empleados. Más allá, la pandemia también ha impactado negativamente sobre aquellos con enfermedades hepáticas que no han adquirido la enfermedad, ya que la redistribución de los recursos humanos y materiales hacia la atención de pacientes con COVID-19, ha provocado una merma en su tratamiento, diagnóstico y seguimiento que a buen seguro tendrá consecuencias negativas en el futuro. La reorganización eficiente de las unidades de Hepatología es una necesidad de primer orden para aminorar el impacto de la pandemia sobre una población tan vulnerable como los pacientes con hepatopatía. Abstract The SARS-CoV-2 pandemic has proven to be a serious challenge for the Spanish healthcare system. The impact of the virus on the liver is not well known, but in patients with chronic liver disease, mostly in advanced stages, it can critically compromise survival and trigger decompensation. Treatment in this subpopulation is complex due to the potential hepatotoxicity of some of the medicinal products used. Moreover, the pandemic has also negatively impacted patients with liver disease who have not contracted COVID-19, since the reallocation of human and material resources to the care of patients with the virus has resulted in a decrease in the treatment, diagnosis and follow-up of patients with liver disease, which will surely have negative consequences in the near future. Efficient reorganisation of hepatology units is a priority to minimise the impact of the pandemic on a population as vulnerable as liver disease patients. La infección por el coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), agente causal de la enfermedad denominada COVID-19, constituye uno de los mayores desafíos para la infraestructura de los sistemas sanitarios y la salud pública de los últimos tiempos 1, 2 . Esta pandemia ha ocasionado a 1 de junio de 2020 más de 300.000 fallecimientos a nivel mundial 3 . En España, el impacto de la COVID-19 está siendo especialmente grave, ya que es el tercer país europeo con mayor número de casos confirmados, y el quinto a nivel mundial por detrás de Estados Unidos, Brasil, Rusia y Reino Unido 3 . En la mayoría de las ocasiones el curso de la enfermedad es benigno, sin embargo en otras el desenlace puede ser fatal, alcanzando una tasa de letalidad en nuestro medio del 11.1% 4 . La causa de muerte suele ser el fallo respiratorio agudo secundario a un daño alveolar difuso; sin embargo, el hígado puede resultar protagonista en dos vertientes: 1) por verse afectado por la propia infección y/ o su tratamiento y 2) por las implicaciones que pueda tener la existencia de una enfermedad hepática crónica subyacente en el pronóstico. Hoy conocemos que SARS-CoV-2 utiliza el receptor de la de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA-2) como puerta de entrada para la infección 5 . Éste está presente en la superficie celular de prácticamente todos los órganos humanos, lo que convierte a la COVID-19 en una enfermedad sistémica, que, si bien se manifiesta fundamentalmente con síntomas a nivel del tracto respiratorio, puede del mismo modo afectar a otros órganos vitales, como el hígado, corazón, páncreas, riñones e intestino. La afectación hepática asociada a la COVID-19, entendida como cualquier alteración clínica o analítica relacionada con la función hepática, puede aparecer en individuos previamente sanos o con patología hepática preexistente. Los primeros estudios procedentes de China proporcionaron datos dispares sobre su prevalencia, con proporciones que abarcaban desde el 14 hasta más del 50% [6] [7] [8] . En el estudio que incluyó un mayor número de pacientes, la principal alteración detectada fue la elevación de las aminotransferasas, presente hasta en el 20%, seguida de ligeros incrementos de la bilirrubina en el 10% de los casos 9 . Por el contrario, la elevación de otros parámetros hiperamonemia, hiperbilirrubinemia, hipoglucemia o prolongación de los tiempos de la coagulación 11 . Hasta la fecha no se ha descrito ningún caso de insuficiencia hepática aguda grave secundaria a la infección por SARS-CoV-2 y la alteración de las transaminasas suele ser transitoria 11,12 . Los estudios que han analizado la relación de la afectación hepática con el pronóstico arrojan resultados contradictorios. Mientras que dos cohortes de pacientes asiáticos identificaron una relación entre la gravedad de la COVID-19, la necesidad de ingreso en unidades de cuidados intensivos (UCI), el sexo masculino y la existencia de niveles elevados de transaminasas 6,9 ; otras no detectan un mayor riesgo de muerte en este subgrupo 13, 14 . Aunque el hecho de que aproximadamente un tercio de los pacientes presenten afectación hepática ya al ingreso podría indicar un efecto citopático directo del virus sobre el hígado; lo cierto es que es más probable que al daño hepático contribuyan más otros mecanismos fisiopatológicos también presentes en situaciones hemodinámicas o respiratorias críticas, o de sepsis grave. Esto, probablemente dificulte la interpretación del papel que juega la disfunción hepática en el pronóstico de los pacientes con COVID-19. El daño hepático en los pacientes con COVID-19 puede deberse a varios mecanismos, entre los que destacan la propia acción del virus o del sistema inmune sobre las células del hígado y la toxicidad de los fármacos utilizados en su tratamiento (figura 1): 1.-Publicaciones recientes sugieren que el virus puede unirse a receptores de la ECA-2 situados en las células hepáticas, especialmente en los conlangiocitos donde su expresión es más abundante 15 .Tras su unión al receptor y entrada en la célula, se ponen en marcha mecanismos de replicación dirigidos a generar nuevo ARN viral y sintetizar proteínas estructurales necesarias para el ensamblaje y liberación de nuevas partículas virales 16 . En contraposición, la expresión de receptores de la ECA-2 en los hepatocitos es escasa, lo que podría explicar la ausencia de datos analíticos e histológicos típicos de las hepatitis virales 17 . En algunos casos graves se ha objetivado una hiperactivación inmune pro-inflamatoria, cuyas consecuencias podrían ser más letales que el propio efecto citopático del virus 18 . La infección crónica por virus hepatotropos, especialmente por el virus de la hepatitis B (VHB), no parece implicar un peor pronóstico en pacientes con infección por SARS-CoV-2 9 . Sin embargo, ésta ha cobrado especial relevancia en el manejo de la COVID-Finalmente, los candidatos a trasplante hepático merecen una consideración aparte por tratarse de una población especialmente vulnerable y con una ventana de oportunidad terapéutica más estrecha. La elevada morbimortalidad de los procedimientos quirúrgicos en pacientes con COVID-19 38 , unido a la escasez de camas en UCI, la disminución drástica del número de donantes, y el riesgo de trasmisión nosocomial de la infección por SARS-CoV-2, han provocado un descenso sin precedentes del número de trasplantes en España. De hecho, hemos podido comprobar cómo se ha pasado de un número de 20-30 trasplantes hepáticos semanales en los primeros dos meses del año 2020 a menos de un tercio de ellos en marzo y abril, incrementando tan sólo hasta aproximadamente la mitad de la actividad previa en el mes de mayo 39 . La realidad es que, en los últimos meses, en la mayoría de unidades de trasplante únicamente se ha llevado a cabo el procedimiento en casos seleccionados de extrema gravedad (fallo hepático fulminante) y/o alta probabilidad de salida de la lista de espera. Aunque por el momento nos encontramos a la espera de datos definitivos, es previsible que la pandemia tenga un impacto significativo en la supervivencia de los candidatos en lista de espera, no solo por la pérdida de oportunidad en algunos casos, sino porque la demora de la cirugía conlleve su realización posterior en un escenario clínico posiblemente más complejo. No obstante, cabe destacar que España cuenta con uno de los sistemas de trasplante más vanguardistas y eficientes del mundo, lo que ha permitido que, aun en situaciones de extrema dificultad, haya sido posible llevar a cabo los procedimientos con las máximas garantías de seguridad. A día de hoy, se desconoce cuál es el tratamiento farmacológico óptimo para la infección por COVID-19 y en qué situaciones clínicas concretas se debe aplicar. Por ello, numerosos ensayos clínicos se encuentran activos en la actualidad con el fin de obtener evidencias científicas más sólidas a este respecto. La incertidumbre acerca del manejo terapéutico de la infección por SARS-CoV-2 también afecta a los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en los que el riesgo de toxicidad hepática y las interacciones farmacológicas cobran mayor relevancia. Entre los fármacos utilizados para el control sintomático, cabe destacar la potencial toxicidad del paracetamol, capaz de inducir lesión hepatocelular por sobredosis, especialmente en los pacientes con hepatopatía de origen enólico 40 La cloroquina y la hidroxicloroquina, con o sin azitromicina, también han sido propuestas como agentes antivirales frente al COVID-19, al conseguir bloquear la entrada del virus en las células diana en estudios preclínicos 42 . Aunque no se han reportado efectos hepatotóxicos significativos con estos fármacos, su uso no se recomienda fuera del contexto de los ensayos clínicos por los potenciales efectos adversos (principalmente cardiológicos) y las dudas en cuanto a su eficacia 43 . Por último, agentes inmunomoduladores como Tocilizumab (antagonista del receptor de IL-6), Sarilumab o Siltuximab (ambos, anticuerpos monoclonales anti IL-6), están siendo investigados por su potencial para contrarrestar la hiperactivación inmune asociada a los casos más graves. Con estos fármacos también se han objetivado elevaciones reversibles de transaminasas 44 , por lo que su uso se desaconseja si los valores de AST y/o ALT superan 5 veces o más el límite alto de la normalidad 45 . Las implicaciones del tratamiento inmunosupresor asociado al trasplante de órgano sólido sobre la evolución de la COVID-19 sólo se conocen parcialmente. A día de hoy disponemos de la información recogida en series de pequeño tamaño que muestran datos no concluyentes sobre el pronóstico de la enfermedad en este subgrupo, describiéndose tasas de mortalidad variables que oscilan entre el 4,8 y el 19% 36,46,47 . En cuanto al manejo farmacológico, se ha reportado el uso de hidroxicloroquina, azitromicina, remdesivir, tocilizumab y bolos de esteroides en estos pacientes, sin poder obtener hasta la fecha conclusiones definitivas en cuanto a cuál es el mejor tratamiento en estos casos. En general, se aboga por una diminución de la dosis de inmunosupresores (o su suspensión en casos excepcionales), ya que la presencia de infecciones nosocomiales graves concomitantes se asocia a un peor pronóstico 48 . La administración de Lopinavir/ritonavir (Kaletra®) se desaconseja por el elevado riesgo de interacciones y los potenciales efectos secundarios. Esta premisa se fundamenta en el hecho de que ritonavir es un potente inhibidor del citocromo CYP3A4, involucrado tanto en el metabolismo de los inhibidores de calcineurina, como en el de sirolimus y everólimus. En caso de precisar la administración conjunta de ambos fármacos, se recomienda disminuir la dosis de tacrolimus a 1/20-1/50 con respecto a la pauta habitual 48 . ¿Qué impacto ha tenido y tendrá en el futuro la pandemia en los pacientes con enfermedad hepática crónica? El advenimiento de la pandemia por SARS-CoV-2 ha tenido un grave impacto en el sistema de cuidados hospitalarios y extrahospitalarios en España, lo que a buen seguro modificará los protocolos de intervención y práctica clínica adoptados hasta la fecha. Si bien el impacto de la epidemia no ha sido el mismo en todo el territorio nacional, existe un denominador común: la necesidad de una reorganización inmediata de todas las unidades de Hepatología. En la mayoría de los centros, éstas han visto mermados sus recursos humanos y materiales debido a la redistribución de los mismos hacia zonas de atención prioritarias de pacientes con COVID-19. La primera consecuencia de ello ha sido la reducción de la actividad asistencial dirigida al tratamiento, diagnóstico y seguimiento de las enfermedades hepáticas crónicas. Hasta hoy los pacientes y médicos hemos vivido el pico máximo de la pandemia en España, que llevó a la implementación de medidas extraordinarias de obligado cumplimiento como el distanciamiento físico, el confinamiento domiciliario o el uso de mascarillas en los lugares públicos, entre otras 49 . A la vista de los últimos datos epidemiológicos disponibles, estas medidas han permitido reducir de forma significativa la transmisión del virus. Sin embargo, lejos de recobrar la normalidad, aún debemos conocer el impacto que esta "primera ola" ha supuesto sobre un grupo especialmente vulnerable: los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Aunque la situación epidemiológica actual es más favorable, la repercusión de la pandemia en la atención médica de este colectivo sigue siendo grave y puede que estemos ante una "segunda ola" donde las consecuencias derivadas de la demora asistencial, y los cambios obligados en los modelos de atención clínica, puedan tener mayor impacto negativo en la evolución los pacientes que la propia infección. Incluso hay autores que sugieren la posibilidad de una futura "tercera ola" en la que la suspensión de actividades preventivas, como el cribado del carcinoma hepatocelular, haga que los pacientes acudan con problemas que hubieran sido inicialmente prevenibles o más fácilmente tratables 50 . Es bien sabido que la responsabilidad del médico trasciende del puro acto de la atención al paciente, siendo también garante de la distribución juiciosa de los recursos, incluso en situaciones de escasez de los mismos o de extraordinaria presión asistencial. Fruto de ello, las diferentes sociedades científicas, entre ellas, la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), la asociación americana (AASLD) y la europea (EASL), han elaborado documentos de posicionamiento que permiten diseñar las líneas generales que las diferentes unidades de Hepatología deben seguir en la actualidad y durante los próximos meses (Tabla 1) 48,51,52 . En general, se debe priorizar la atención de los pacientes con enfermedad hepática más avanzada, como aquellos con cirrosis descompensada, candidatos a trasplante hepático debe reservarse inicialmente para casos graves en los que el resultado de la biopsia implique un cambio en la estrategia terapéutica. Por su parte la medición del gradiente de presión venosa hepático se debería reservar en un primer momento para los pacientes candidatos a cirugía de resección de hepatocarcinoma. La endoscopia digestiva alta es un procedimiento generador de aerosoles, y, por consiguiente, de riesgo para la transmisión de SARS-CoV-2 56 . Por ello, es importante ceñirse a los criterios propuestos en la conferencia de Baveno VI que permiten a través de métodos no invasivos estratificar el riesgo de desarrollo de varices esofágicas 57 . Finalmente, cabe destacar que la pandemia por COVID-19 ha llegado en un momento muy importante de la historia de la Hepatología, cuando se empezaban a desarrollar planes de macroeliminación (en la población general) y microeliminación (en poblaciones de riesgo) del virus de la hepatitis C (VHC). Es evidente que la pandemia puede repercutir de forma negativa en la consecución de objetivos tan importantes y ambiciosos como la erradicación de la infección antes del año 2024. No obstante, el contacto con el medio sanitario de muchos pacientes hasta ahora sanos a raíz de la infección por SARS-CoV-2, puede también facilitar diagnósticos oportunistas de infección crónica por VHC. Por ello, el restablecimiento de la actividad ambulatoria en Hepatología deberá seguir manteniendo como objetivo el acceso simplificado y universal a los tratamientos antivirales. La pandemia causada por el SARS-CoV-2 representa uno de los mayores retos de las últimas décadas para los profesionales y sistemas sanitarios a nivel mundial. La infección por COVID-19 compromete no sólo la supervivencia de los pacientes afectados por esta enfermedad, sino que, además, tiene una gran repercusión en la atención médica de otras patologías, entre ellas las enfermedades hepáticas crónicas. A este respecto, es importante generar más y mejores evidencias en cuanto a la seguridad y eficacia de los tratamientos tanto en la población general como en subgrupos específicos, y, al mismo tiempo, adaptar los protocolos de atención habituales a la situación actual, en donde la disponibilidad de pruebas complementarias y opciones de tratamiento se han visto comprometidas. Medidas para evitar contagio Mantener distancia física y uso de mascarilla 48, 51, 52 Evitar desplazarse a zonas de mayor riesgo de contagio 41 Instruir a los pacientes para evitar acudir a reuniones, incluso a grupos de soporte (ej. Terapias de alcohol) 41 Colaboración estrecha con médicos de Atención Primaria 45 Ingreso precoz de los pacientes con cirrosis y COVID-19 48, 51, 52 Valorar reducir la dosis o, en casos puntuales suspender el tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplante hepático o enfermedad autoinmune 48, 51, 52 Ajustar la indicación de fármacos antivirales al grado de insuficiencia hepática 48, 51, 52 Investigación y desarrollo Limitar a la actividad esencial, minimizando las visitas presenciales 41 No iniciar nuevos ensayos clínicos, salvo ausencia de otra alternativa terapéutica 41, 44 No reclutar nuevos pacientes en ensayos clínicos no esenciales 41 Trabajo remoto del personal de investigación 41 (*) Se debería contemplar la posibilidad de falso positivo o negativo de la prueba diagnóstica de COVID-19, para lo que se tendrá en cuenta la situación epidemiológica en el momento de la donación y la existencia de síntomas y/ o semiología radiológica sugerente 41 AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; AFP: alfa feto proteína; TACE: transarterial chemoembolization; AEEH: Asociación española para el estudio del hígado; EASL: European association for the study of the liver; AASLD: American association for the study of liver diseases; Figura 1: Fisiopatología de la lesión hepática: Diversos mecanismos en relación con la infección por SARS-CoV2 pueden inducir alteraciones hepáticas, tanto directamente por el efecto citopático del virus, como por el efecto indirecto de la hiperactivación inmune o la toxicidad farmacológica. Clinical course and mortality risk of severe COVID-19 The resilience of the Spanish health system against the COVID-19 pandemic An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time Actualización n o 122. Enfermedad por el coronavirus (COVID-19) SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study China: a descriptive study Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China Comorbidities and multi-organ injuries in the treatment of COVID-19 Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19) Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis Pathological study of the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) through postmortem core biopsies COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression Off-label Use of Tocilizumab in Patients with SARS-CoV-2 Infection Potential benefits of hep.net/img/weeklyupdate_20200609_web.pdf. s. f Poor clinical outcomes for patients with cancer during the COVID-19 pandemic Clinical characteristics and outcomes of patients undergoing surgeries during the incubation period of COVID-19 infection COVID-19: Impacto en la actividad de donación y trasplantes Glutathione deficiency in alcoholics: risk factor for paracetamol hepatotoxicity Potential Treatments for SARS-CoV-2 Infection Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro Review: Hydroxychloroquine and Chloroquine for Treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) First case of drug-induced liver injury (DILI) associated with the use of tocilizumab in a patient with COVID-19 Interrelationship Between Coronavirus Infection and Liver Disease COVID-19 in solid organ transplant recipients: Initial report from the US epicenter Early Experience With COVID-19 and Solid Organ Transplantation at a US Highvolume Transplant Center Clinical Best Practice Advice for Hepatology and Liver Transplant Providers During the COVID-19 Pandemic: AASLD Expert Panel Consensus Statement Real Decreto 463/2020, de 14 de marzo, por el que se declara el estado de alarma para la gestión de la situación de crisis sanitaria ocasionada por el COVID-19 The COVID-19 pandemic will have a long-lasting impact on the quality of cirrhosis care Resumption of activity in gastroenterology departments. 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