key: cord-0783531-76dox49p authors: Gäckler, Anja; Witzke, Oliver title: Thrombotische Mikroangiopathie: Diagnose und Therapie date: 2021-02-03 journal: Nephrologe DOI: 10.1007/s11560-021-00487-1 sha: 5b2d3cdc2f5ea4ae037763d31f88235a3a17a251 doc_id: 783531 cord_uid: 76dox49p Thrombotic microangiopathy (TMA) is characterized by an endothelium injury-associated formation of platelet clots in arterial and venous microvessels. Concomitant ischemia causes severe organ dysfunction and can be acutely life threatening. The underlying etiology of TMA shows a very heterogeneous disease spectrum. In addition to thrombotic thrombocytopenic purpura, which is characterized by a greatly reduced activity of a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13), infection-associated classical hemolytic uremic syndrome (HUS) and complement-mediated atypical HUS (aHUS), further very rare diseases or secondary forms can be present. The differential diagnostic classification is pivotal as different treatment approaches are necessary. Initiation of novel specific pharmacotherapy methods has greatly improved the prognosis of TMA. Die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) ist ein Syndrom mit meist lebensbedrohlicher zugrunde liegender Erkrankung, die sich ineiner Dysfunktionunterschiedlicher Organsysteme manifestieren kann. Sie ist mit einer hohen Mortalität und Morbidität verknüpft. Das bessere Verständnis zugrunde liegender molekularer Mechanismen hat zu einer neuen Klassifikation und zur Entwicklung gezielter Therapieansätze in den letzten Jahren geführt. Durch die frühe systematische Diagnostik und Einleitung einer zielgerichteten Therapie kann die Prognose der TMA deutlich verbessert werden. Die TMA zeichnet sich durch eine endothelschadenassoziierte Bildung von Plättchenthromben in arteriellen und venösen Mikrogefäßen aus, welche mit Ischämie und Organdysfunktion einhergehen. Die Diagnose einer TMA wird bei Vorliegen einer Coombsnegativen hämolytischen Anämie mit Nachweis von Fragmentozyten im Blut, Laktatdehydrogenase(LDH)-Erhöhung, erniedrigtem Haptoglobin und Thrombozytopenie in Kombination mit Dysfunktion mindestens eines Organs gestellt (Abb. 1). In Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Erkrankung und dem beteiligten Ge- Thrombotic microangiopathy (TMA) is characterized by an endothelium injury-associated formation of platelet clots in arterial and venous microvessels. Concomitant ischemia causes severe organ dysfunction and can be acutely life threatening. The underlying etiology of TMA shows a very heterogeneous disease spectrum. In addition to thrombotic thrombocytopenic purpura, which is characterized by a greatly reduced activity of a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13), infection-associated classical hemolytic uremic syndrome (HUS) and complement-mediated atypical HUS (aHUS), further very rare diseases or secondary forms can be present. The differential diagnostic classification is pivotal as different treatment approaches are necessary. Initiation of novel specific pharmacotherapy methods has greatly improved the prognosis of TMA. Endothelium · Thrombotic thrombocytopenic purpura · Atypical hemolytic uremic syndrome · ADAMTS13 · Complement fäßsystem können hierbei eine Nierenschädigung, neurologische Symptome und auch kardiovaskuläre, visuelle oder pulmonale Symptome im Vordergrund stehen. Die TTP ist gekennzeichnet durch eine reduzierte bis fehlende Aktivität (< 5-10 %) der Von-Willebrand-Faktor(vWF)-spaltenden Metalloproteinase ADAMTS13 ("a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13"). In der Folge bilden sich ultralange vWF-Multimere (ULvWF), die nicht mehr gespalten werden können, akkumulieren und vermehrt Thrombozyten binden bzw. aktivieren. Hieraus resultieren die klassischen Symptome einer TMA. Bei der TTP existieren 2 Formen, nämlich die kongenitale TTP (Upshaw-Schulman-Syndrom) und die erworbene TTP ("acquired TTP", aTTP). Bei der kongenitalen TTP, welche allerdings nur für etwa 5 % aller TTP-Fälle verantwortlich ist, kommt es, bedingt durch das Vorliegen einer genetischen Mutation, zu einer verminderten bis fehlenden Bildung von ADAMTS13 in der Leber. In Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Mutation manifestiert sich die Erkrankung bereits im frühen Kindesalter (ca. 60 % der Fälle), oder die Patienten werden trotz über Jahre bestehender niedriger ADAMTS13-Aktivität erst im Rahmen eines sekundären Ereignisses, zumeist einer Schwangerschaft, symptomatisch [3, 4] . In Akutfällen ist der therapeutische Plasmaaustausch zum Ersatz der ADAMTS13-Protease erforderlich. Die regelmäßige, teils prophylaktische Gabe von gefrorenem Frischplasma ist bei vielen Patienten zur Vermeidung von Endorganschäden notwendig [4] . Als Ultima Ratio kann eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden. Die aTTP ist eine sehr seltene Krankheit mit einem jährlichen Auftreten von 1,5 bis 6 Fällen pro 1 Mio. Einwohner in Europa und betrifft insbesondere junge Erwachsene mittleren Alters ohne relevante Vorerkrankungen [5, 6] . Ursächlich sind bei der aTTP Autoantikörper gegen ADAMTS13. Autoantikörpervermittelt kommt es zu einer schweren Defizienz der ADAMTS13-Aktivität (< 5-10 %), die sich ebenfalls in einer TMA manifestiert. Neben der Veränderung der hämatologischen Parameter fallen Patienten mit aTTP häufig durch petechiale Hauterscheinungen, neurologische Veränderungen und kardiovaskuläre Ereignisse auf. Der Plasmaaustausch stellt die Standardtherapie der aTTP dar. Hierbei werden sowohl vorhandene Antikörper entfernt als auch intakte ADAMTS13 zugeführt. Da es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, wird zudem die therapeutische Gabe von Kortikosteroiden empfohlen, und auch ein früher Einsatz von Rituximab sollte in Erwägung gezogen werden [7] . Patienten nach Erstmanifestation ein Rezidiv, 17 % sprechen auf die Akuttherapie nicht an [8, 9, 10] . Seit September 2018 ist der spezifische humanisierte Nanoantikörper Caplacizumab europaweit additiv zum Plasmaaustausch für die Therapie der aTTP zugelassen [11] . Der Nanoantikörper verhindert durch Bindung an die A1-Domäne der vWF-Multimere während des aktiven Krankheitsgeschehens die dortige Bindung von Thrombozyten (Abb. 2). Der Thrombozytenverbrauch und die Thrombenbildung werden somit reduziert. Bereits im Rahmen des Zulassungsverfahrens konnten die Phase-II-Studie TITAN und die Phase-III-Studie HERCULES die Vorteile einer erweiterten Therapie mit Caplacizumab im Hinblick auf eine schnellere Normalisierung der hämatologischen Parameter sowie einen kombinierten Endpunkt aus TTP-assoziiertem Versterben, Rekurrenz und thrombembolischen Ereignissen zeigen [12, 13] . Auch die in den letzten Jahren erhobenen klinischen Daten zeigen eine hohe Effektivität des Antikörpers, sodass trotz hoher Kosten eine sofortige Anwendung bei allen Patienten mit akuter Episode einer aTTP erwogen werden sollte [7, 14] . In Einzelfällen können unter der Medikation mit Caplcizumab schwerwiegende Blutungskomplikationen auftreten, ggf. kann die Gabe eines vWF-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden [15] . Unter Einsatz von Caplacizumab ist ein Erkrankungsmonitoring nur noch durch regelmäßige Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität möglich [16] . Die Erfahrungen der nächsten Jahre werden zeigen, inwieweit der Einsatz von Caplacizumab den Stellenwert des Plasmaaustauschs in der Behandlung der aTTP beeinflussen wird [14] . Auch das aHUS ist mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 0,11 Fällen pro 1 Mio. Einwohner in Europa eine sehr seltene Erkrankung [1, 18] . Beim aHUS geht die TMA auf das Vorliegen einer genetisch bedingten, chronisch unkontrollierten Komplementaktivierung zurück. Eine gesteigerte Amplifikation von Komplementfaktoren resultiert in einer vermehrten Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9, der eine komplementvermittelte Schädigung und damit den Symptomkomplex der TMA induziert [19, 20] . Patienten mit aHUS besitzen eine genetische Prädisposition für komplementvermittelte TMA. Eine entsprechende Genmutation kann aktuell jedoch nur bei etwa 50-70 % der Patienten nachgewiesen werden. Für die Diagnosestellung eines aHUS ist der Nachweis einer Genmutation nicht erforderlich [19, 21, 22] . Auf dem Boden einer endogenen Prädisposition unterschiedlicher Ausprägung können komplementverstärkende Trigger eine TMA-Manifestation initiieren ( [23, 24] ; Abb. 3). Die Organdysfunktion der TMA bei aHUS manifestiert sich häufig als ausgeprägtes akutes Nierenversagen (ANV). Für Patienten mit aHUS stellt der Plasmaaustausch keine ausreichende Therapieoption dar. So wurden vor Einführung der Komplementinhibitortherapie etwa 33-40 % der Patienten unter Plasmaaustausch oder supportiver Therapie bereits mit der ersten klinischen Manifesta-tion dialysepflichtig oder verstarben [26, 27] , im 5-Jahres-Verlauf traf dies sogar auf bis zu 64 % der erwachsenen Patienten zu [28] . Die Komplementinhibition ist die Standardtherapie des aHUS. Eine Ausnahme stellen hierbei das DGKE(Diacylglycerolkinase ε)assoziierte aHUS dar, welches am ehesten nicht von einer Komplementblockade profitiert, sowie das aHUS mit Nachweis von Faktor-H-Autoantikörpern, welches nach ggf. überbrückender Komplementblockade primär immunsuppressiv behandelt werden sollte. In Deutschland sind aktuell 2 Komplementinhibitoren -Eculizumab und Ravulizumab -für die Therapie des aHUS zugelassen. Bei beiden handelt es sich um intravenös applizierte Antikörper, die mit hoher Affinität an C5 binden und somit die Entstehung des terminalen Komplementkomplexes blockieren [29] . Während bei Eculizumab nach Abschluss der Induktion eine 14-tägige intravenöse Applikation erforderlich ist, liegt das Dosierungsintervall bei dem 2020 zugelassenen Ravulizumab bei 8 Wochen. Die Komplementblockade führt sowohl zu einer Erholung der hämatologischen Parameter als auch zu einer Verbesserung der Organmanifestationen, insbesondere des ANV [19, 30] . Die Komplementinhibitortherapie ist mit hohen Kosten verbunden. treten [31] . Unter Berücksichtigung des identifizierten genetischen Hintergrunds, der Familienanamnese, der Erkrankungsmanifestation, des Schweregrades der gehabten und ggf. verbleibenden Nierenfunktionseinschränkung und ähnlicher Kriterien sollte in jedem Einzelfall individuell über eine mögliche Beendigung der Komplementinhibitortherapie entschieden werden. Rezidive nach Beendigung der Komplementinhibitortherapie treten bei bis zu 30 % der Patienten, häufig in den ersten Monaten nach Beendigung der Therapie, auf [32] . Jedes Rezidiv kann zum Tod oder zum irreversiblen Verlust der Nierenfunktion oder eines Nierentransplantats führen [1, 32] . Gerade in den ersten Monaten nach Therapiebeendigung ist daher eine engmaschige Verlaufskontrolle angezeigt. Eine aHUS-Manifestation (hämatologisch oder organbezogen) bei Patienten mit chronischer Dialysepflichtigkeit ist sehr selten, sodass bei chronischer Dialysepflichtigkeit die Komplementinhibitortherapie im Regelfall nicht fortgeführt, sondern erst im Falle einer Nierentransplantation wieder aufgenommen wird [1, 34] . Die Anwendung von C5-Inhibitoren geht mit einem erhöhten Risiko für Infektionen mit bekapselten Erregern einher [35] . Daher ist insbesondere eine Impfung gegen Meningokokken mindestens 2 Wochen vor Beginn der Komplementinhibitortherapie durchzuführen [36] . Sollte dies nicht möglich sein, muss bis 2 Wochen nach der Impfung eine Antibiotikaprophylaxe durchgeführt werden. Da das Impfansprechen bei aHUS-Patienten häufig unzureichend ist, sollte ggf. sogar eine Dauerantibiose zur Risikominimierung angedacht werden [37, 38] . Zudem ist eine regelmäßige Schulung des Patienten zur Bewusstseinsschärfung hinsichtlich möglicher schwerer Infektionen und deren Anzeichen erforderlich. Dem typischen HUS liegt eine Infektion mit Shiga-Toxin-produzierenden Bakterien, zumeist Escherichia coli, zugrunde. Die Inzidenz des STEC-HUS zeigt Abhängigkeit von der jeweiligen Region und Landwirtschaftsdichte. Durch die Toxinfreisetzung kommt es zu einer Endothelschädigung und einer direkten Aktivierung des Komplementsystems bzw. einer Beeinflussung der Regulation. Dies manifestiert sich ebenfalls als komplementvermittelte systemische TMA [39, 40] . Systemische TMA-Schäden bei STEC-HUS sind histologisch nicht von denen bei aHUS zu unterscheiden. Die Diagnose des STEC-HUS muss anhand des Vorhandenseins von Shiga-Toxin in einer Stuhlprobe gestellt werden. In der Behandlung des STEC-HUS ist eine symptomatische Therapie im Sinne einer Blutdruckeinstellung, einer Elektrolytkontrolle und ggf. einer Nierenersatztherapie zumeist ausreichend. Die Antibiotikagabe wird aufgrund der Möglichkeit einer vermehrten Toxinausschüttung kontrovers diskutiert. Eine Komplementinhibitortherapie wird in Einzelfällen eingesetzt, ohne dass hierzu systematische Studien in Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen [41] . Hier werden die Ergebnisse zweier doppelblinder, placebokontrollierter Studien bei Kindern erwartet (NCT02205541 und ISRCTN89553116). Die Prognose des STEC-HUS ist in der Regel gut, bei etwa 30 % der Patienten verbleibt jedoch eine Nierenfunktionseinschränkung unterschiedlichen Ausmaßes, zudem besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines persistierenden Bluthochdrucks [42] . Wie in Tab. 1 dargestellt, kann sich eine ganze Reihe unterschiedlicher Erkrankungen in einer TMA manifestieren. Hierzu zählen neben viralen und bakteriellen Infektionen auch Mutationen, etwa im DGKE-Gen, oder eine schwere Cobalamindefizienz [43, 44] . Bei vielen sekundären TMA-Formen sowie beim aHUS mit eindeutig identifizierbarem Trigger, wie beispielsweise einer Schwangerschaft, handelt es sich um Zustände, bei denen die Komplementkaskade aufgrund einer heftigen exogenen Aktivierung ausgelöst und möglicherweise nicht zeitgerecht gegenreguliert wird [25] . Nicht immer ist eine Abgrenzung zwischen einer sekundären TMA und dem Vorliegen eines aHUS eindeutig möglich. So konnten genetische Untersuchungen bei Patienten mit maligner Hypertonie komplementassoziierte Mutationen nachweisen [45] , sodass auch CME In der klinischen Akutsituation wird bei Patienten mit Erstmanifestation einer TMA vor Ausschluss einer ADAMTS13-Defizienz in der Regel ein Plasmaaustausch eingeleitet. Die ADAMTS13-Diagnostik muss unbedingt vor der ersten Plasmaintervention asserviert werden. In den meisten Kliniken erfolgt ein Fremdversand, sodass häufig mit einem Zeitraum von 2 bis 4 Tagen bis zum Erhalt eines Ergebnisses zu rechnen ist. Zur Abwägung bezüglich einer zusätzlichen Medikation mit Caplacizumab hat sich der Plasmic-Score (Infobox 1) als hilfreich erwiesen [46] . Bei einem Punktwert unter 6 ist das Vorliegen einer TTP unwahrscheinlich; in unserem Haus wird daher bei einer solchen Konstellation auf die Gabe von Caplacizumab verzichtet. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document Differenzialdiagnose und Therapie thrombotischer Mikroangiopathien A phenotype-genotype correlation of ADAMTS13 mutations in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura patients treated in the United Kingdom Characterization and treatment of congenital thrombotci thrombocytopenic purpura Theincidenceof thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-13 deficiency Incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome ISTH guidelines for treatment of thrombotic thromobocytopenic purpura Rituximab as first-line treatment for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura Guidelines on the diagnosis and management of thromobitic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies Caplacizumab -eine neue Begleittherapie der TTP Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura Caplacizumab treatment for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura Real-world data confirm the effectivenessofcaplacizumabinacquiredthromboticthrombocytopenicpurpura Fachinformation Cablivi ADAMTS13 and VWF activities guide individualized caplacizumab treatment in patients with aTTP The TITAN trial-Assessing the efficacy and safety of an anti-von Willebrand factor nanobody in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura Terminalcomplementinhibitoreculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome Atypical hemolytic-uremic syndrome Terminal complement inhibitor eculizumab in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome: a singlearm, open-label trial Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome Human genetics in atypical hemolytic uremic syndrome-its role in diagnosis and treatment Spectrum of complement-mediated thromboticmicroangiopathies: pathogeneticinsightsidentifyingnoveltreatment approaches Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome Relative role of genetic complement abnormalitiesinsporadicandfamilialaHUSandtheirimpactonclinicalphenotype Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria The long-acting C5 inhibitor, ravulizumab, is effective and safe in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome naive to complement inhibitor treatment Eculizumab discontinuation in children and adults with atypical haemolytic uremic syndrome: a prospective multicentric study When to stop eculizumab in complement-mediated thrombotic microangiopathies Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome Managing and preventing atypical hemolytic uremic syndrome recurrence after kidney transplantation Eculizumab in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and atypical haemolytic uraemic syndrome: 10-year pharmacovigilance analysis Failure of first menigococcal vaccination in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome treated with eculizumab Low efficacy of vaccination against serogroup B meningococci in patients with atypical hemolytic uremic syndrome The molecular biology of thrombotic microangiopathy Role of complement in enterohemorrhagic Escheria coli-induced hemolytic uremic syndrome Eculizumab in the treatment of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome Hypertension and mild chronic kidney disease persist following severe haemolytic uraemic syndrome caused by Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 in adults Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome Renal thrombotic microangiopathy in patients with cblC defect: review of an under-recognized entity Patients with hypertension-associated thrombotic microangiopathy may present with complement abnormalities External validation of the PLASMIC score: a clinical prediction tool for thrombotic thrombocytopenic purpura diagnosis and treatment Zu den Kursen dieser Zeitschrift: Scannen Sie den QR-Code oder gehen Sie auf www ? Welches Therapiekonzept hat in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms geführt? ◯ Komplementinhibition (Eculizumab/ Ravulizumab) ◯ B-Zell-Therapie (Rituximab) ◯ Plasmapherese ◯ Lebertransplantation ◯ RAAS(Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)-Blockade