key: cord-0784459-co33ds2o authors: Díaz, Mario Andrés Mercado; Bernal, Nydia Tatiana Jaramillo; de Marmolejo, Aura Patricia Salcedo title: Eficacia del CytoSorb en un paciente en ECMO VV secundario a Síndrome respiratorio agudo severo por corona virus 2 (SARS-CoV-2). Reporte de caso y revisión de la literatura date: 2021-12-23 journal: Acta Colombiana de Cuidado Intensivo DOI: 10.1016/j.acci.2021.08.004 sha: ae8f672be35329d511a310d4d4f0d588282e4a4d doc_id: 784459 cord_uid: co33ds2o El síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) por el virus COVID-19 tiene una alta morbi-mortalidad secundario al severo compromiso pulmonar sumado a una respuesta inmune disregulada causal de una tormenta de citoquinas y disfunción orgánica. La membrana de oxigenación extracorpórea veno venosa (ECMO V-V) es un soporte de rescate que viene demostrando efectividad en casos severos y refractarios de SDRA, no obstante, también puede generar una respuesta inflamatoria sistémica por el contacto de la sangre con la superficie extraña. Por estas razones las estrategias de purificación sanguínea como la hemo-adsorción con CytoSorb son una alternativa terapéutica frente una liberación exagerada de citoquinas. Se describe el caso de un paciente joven con SDRA severo y refractario por SARS CoV-2 con necesidad de soporte ECMO, y posterior clínica de tormenta de citoquinas dado por hipotensión y disfunción multi orgánica, con necesidad de remoción extracorporea de citoquinas con CytoSorb, con los cuales logró una estabilización clínica que permitió retiro del soporte extracorpóreo. Adult respiratory distress syndrome (ARDS) due to the COVID-19 virus has a high morbidity and mortality secondary to severe pulmonary involvement added to a dysregulated immune response that causes a cytokine storm and organ dysfunction. The veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (ECMO V-V) is a rescue support that has been demonstrating effectiveness in severe and refractory cases of ARDS, however, it can also generate a systemic inflammatory response due to the contact of blood with the foreign surface. For these reasons, blood purification strategies such as heme adsorption with CytoSorb are a therapeutic alternative to an exaggerated release of cytokines. We describe the case of a young patient with severe and refractory ARDS due to SARS CoV-2 with the need for ECMO support, and subsequent symptoms of cytokine storm due to hypotension and multi-organ dysfunction, with the need for extracorporeal removal of cytokines with CytoSorb, with which he achieved a clinical stabilization that allowed removal of the extracorporeal support. El síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) por el virus COVID-19 tiene una alta morbi-mortalidad secundario al severo compromiso pulmonar sumado a una respuesta inmune disregulada causal de una tormenta de citoquinas y disfunción orgánica. La membrana de oxigenación extracorpórea veno venosa (ECMO V-V) es un soporte de rescate que viene demostrando efectividad en casos severos y refractarios de SDRA, no obstante, también puede generar una respuesta inflamatoria sistémica por el contacto de la sangre con la superficie extraña. Por estas razones las estrategias de purificación sanguínea como la hemo-adsorción con CytoSorb son una alternativa terapéutica frente una liberación exagerada de citoquinas. Se describe el caso de un paciente joven con SDRA severo y refractario por SARS CoV-2 con necesidad de soporte ECMO, y posterior clínica de tormenta de citoquinas dado por hipotensión y disfunción multi orgánica, con necesidad de remoción extracorporea de citoquinas con CytoSorb, con los cuales logró una estabilización clínica que permitió retiro del soporte extracorpóreo. CytoSorb, Tormenta de citoquinas, ECMO, SARS-CoV-2. Efficacy of CytoSorb in a patient with VV ECMO secondary to severe acute respiratory syndrome due to coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Case report and literature review. Adult respiratory distress syndrome (ARDS) due to the COVID-19 virus has a high morbidity and mortality secondary to severe pulmonary involvement added to a dysregulated immune response that causes a cytokine storm and organ dysfunction. The veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (ECMO V-V) is a rescue support that has been demonstrating effectiveness in severe and refractory cases of ARDS, however, it can also generate a systemic inflammatory response due to the contact of blood with the foreign surface. For these reasons, blood purification strategies such as heme adsorption with CytoSorb are a therapeutic alternative to an exaggerated release of cytokines. We describe the case of a young patient with severe and refractory ARDS due to SARS CoV-2 with the need for ECMO support, and subsequent symptoms of cytokine storm due to hypotension and multi-organ dysfunction, with the need for extracorporeal removal of cytokines with CytoSorb, with which he achieved a clinical stabilization that allowed removal of the extracorporeal support. CytoSorb, cytoquin storm, ECMO, SARS-CoV-2 Desde hace mucho tiempo se conoce que las citoquinas juegan un rol importante en la inmunopatología durante la infección viral. Una respuesta inmune innata rápida y bien coordinada es la primera línea de defensa frente a la infección viral. Sin embargo, si esta respuesta es excesiva y disregulada puede causar una lesión al organismo. Evidencia relevante de pacientes severamente enfermos por Coronavirus humano sugiere que la respuesta proinflamatoria juega un rol protagónico en la patogénesis de la enfermedad 1 . Los pacientes que desarrollan síndrome respiratorio agudo severo por el COVID-19 (SARS-CoV-2) han incrementado las admisiones hospitalarias y a las UCIs de manera global. Y en este ultimo escenario, la evidencia actual recomienda el inicio del soporte con membrana de oxigenación extracorporea (ECMO) en pacientes que desarrollen síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) severo y refractario en centros con experiencia y experticia en dicho soporte extracorpóreo. Así lo soporta un reciente registro multicéntrico internacional de pacientes con SDRA relacionado con el COVID-19 en donde el uso del ECMO veno venoso (V-V) en pacientes seleccionados obtuvo una sobrevida mayor a valores predichos 2 . A pesar de sus beneficios, el inicio de soporte ECMO está asociado con una reacción inflamatoria inmediata y compleja, similar al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). El complemento y los sistemas de contacto son activados como resultado de la interacción entre la sangre y los biomateriales. 3 Los métodos de purificación sanguínea fueron usados para reducir los niveles de citoquinas durante la respuesta inflamatoria exuberante en pacientes sépticos y parecen ser técnicas promisorias para la estabilización hemodinámica y de oxigenación. El dispositivo extracorporeo de hemoadsorción de citoquinas CytoSorb ha sido diseñado para capturar y reducir directamente los mediadores inflamatorios de peso molecular medio (10-60 kDa), esto incluye citoquinas pro y antiinflamatorias, quemoquinas y exotoxinas bacterianas 4 . A continuación, presentamos un caso clínico de la experiencia del uso del CytoSorb en un paciente en ECMO diagnosticado con SDRA secundario a SARS-CoV-2 con clínica de tormenta de citoquinas. Paciente masculino de 33 años, 70 kg de peso y 1.67 m de estatura, con IMC de 25 y sin antecedentes de importancia, consultó por cuadro clínico de 5 días de fiebre de 39ºC, mas astenia, adinamia, y prueba por PCR SARS-CoV2 positivo. Síntomas respiratorios con disnea que progresa a falla respiratoria con Saturación de O2 de 53% al medio ambiente, 80% con mascara de no reinhalación y frecuencia respiratoria de 30 requiriendo intubación orotraqueal. La radiografía evidencia compromiso difuso con radiopacidades en los 4 cuadrantes (Figura 1.). A pesar del soporte mecánico ventilatorio invasivo, adecuada sedación y relajación neuromuscular, mas posición prona, el paciente progresa a hipoxemia severa con índices de PaO2/FiO2 < de 80 sumado a un choque séptico con necesidad de doble soporte vasopresor. Debido al SDRA severo y refractario con puntaje de RESP de 6 y SOFA de 8, se consideró candidato a soporte ECMO. Se realizó canulación venosa femoro-yugular derecha en el sitio de remisión y una vez estabilizado en ECMO V-V se trasladó a un centro de referencia con unidad de soporte vital extracorporeo (USVEC). Radiografía de tórax portátil con evidencia de compromiso difuso con áreas de consolidación en los cuatro cuadrantes. Durante los primeros 4 días se logró estabilización clínica con metas adecuadas de oxigenación, ventilación y perfusión. Sin embargo, el 5to día el paciente presenta un nuevo deterioro hemodinámico con reinicio del soporte vasopresor, respiratorio con necesidad de posición prona, elevación de reactantes de fase aguda, y reagudización de la lesión renal (Tabla 1.) con necesidad de inicio de terapia de reemplazo renal continuo. Variables clínicas y paraclínicas en función del tiempo donde se ve la mejoría inicial con el soporte ECMO, y un segundo deterioro al 5to día que es resuelto con el inicio del CytoSorb. La respuesta del huésped no es solo un proceso instantáneo local, donde células endoteliales y leucocitos están involucrados. En general, las infecciones pueden provocar daño no solo como consecuencia de la virulencia del patógeno. Los patrones moleculares asociados a patógeno (PAMPs) o asociados a daño (DAMPs) del sistema inmune innato son activados al unirse a los receptores de reconocimiento de estos patrones (PRRs), resultando en una liberación de citoquinas inflamatorias. La liberación de citoquinas induce la liberación y producción de mas citoquinas, lo que agrava la lesión celular y orgánica, y puede generar un círculo vicioso también conocido como la "tormenta de citoquinas" 1 El SDRA es la principal causa de muerte en pacientes infectados con SARS-CoV-2. Actualmente se sabe que varias citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, IL-1β, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos y especies reactivas de oxígeno) y quimiocinas (como CCL2, CCL-5, proteína 10 inducida por IFNγ (IP-10) y CCL3) contribuyen a la aparición de SDRA. Estos resultados soportan que después de la infección por SARS-CoV, los altos títulos de virus y la disregulación de la respuesta de citoquinas / quimiocinas causan una tormenta de citoquinas inflamatorias, la cual a su vez se acompaña de cambios inmunopatológicos en los pulmones 5 . El soporte ECMO veno venoso al proveer una optima oxigenación sanguínea, una eliminación del CO2 unido a una ventilación protectora, se ha beneficiado de avances tecnológicos importantes en los últimos 15 años, con lo que ha demostrado una mejoría de la sobrevida en pacientes seleccionados con SDRA antes del Covid-19 y después de este 2 6 . A pesar de la adopción generalizada de las técnicas de soporte vital extracorporeo, el uso del ECMO continúa asociado a una morbi-mortalidad significativa, en gran parte debido a la reacción inflamatoria compleja causada por la activación de cascadas inflamatorias y de coagulación al momento que la sangre entra en contacto con una superficie extraña. Niveles de citoquinas pro-inflamatorias se incrementan rápidamente, las cuales, en asociación con la activación de los sistemas de complemento y de contacto, resulta en activación leucocitaria. Si esta respuesta inmune innata es severa, persistente o no controlada por una respuesta antiinflamatoria compensadora (CARS), puede llevar a lesión endotelial, disrupción de la microcirculación y a disfunción orgánica 4 . La vía alterna del complemento es la responsable primaria de producir anafilotoxinas C3a y C5a y el complejo de ataque de membrana (MAC). Esto ocurre como resultado del incremento de la hidrolisis de C3 en la superficie del biomaterial. El sistema de contacto es el responsable de la producción de factor XII activado (FXIIa), el cual induce la vía intrínseca de la coagulación, llevando a la formación de trombos. Los productos de cada uno de estos sistemas, promueven mas producción de citoquinas proinflamatorias y tienen diferentes efectos en los leucocitos, plaquetas y el endotelio vascular. En particular, los neutrófilos son activados, llevan a infiltración neutrofilica del tejido y eventual lesión orgánica 4 . El modelo detrás de las técnicas de purificación sanguínea consiste en el "modelo citoquinético": esto significa incrementar el gradiente de concentración de citoquinas desde el plasma al tejido infectado removiendo mediadores inflamatorios de la sangre. Esta reconstitución de gradiente de citoquinas es seguida por el tráfico de leucocitos al foco infeccioso, resultando en un incremento de la depuración bacteriana local 4 . El CytoSorb fue aprobado en Europa en el 2011 y actualmente puede ser usado como terapia sola o en combinación de circuitos extracorpóreos como la terapia de reemplazo renal continuo, circulación extracorpórea y ECMO. La tecnología se basa en cadenas de polímero biocompatible y poroso capaces de capturar mediadores inflamatorios a través de exclusión por tamaño y adsorción no específica. Esta tecnología ha mostrado una rápida eliminación de citoquinas in vitro y en vivo en modelos animales sépticos donde se ha demostrado la habilidad del CytoSorb en depurar citoquinas en sangre y mejorar sobrevida 4 . Dentro de los estudios observacionales, una cohorte internacional de 198 pacientes en su mayoría sépticos, la hemoadsorción con CytoSorb se asocio a con un descenso de los niveles de IL-6 y a una mortalidad mas baja a la predicha 7 . Sin embargo, solo un ensayo clínico aleatorizado que evaluó la eficacia en sepsis con 97 pacientes con choque séptico y lesión pulmonar aguda o SDRA aleatorizados al manejo estándar o a hemoadsorción con CytoSorb 6 horas al día durante un máximo de 7 días consecutivos, no evidenció diferencias en niveles de IL-6 (desenlace primario) ni mejoría en los puntajes de disfunción orgánica múltiple. 8 La evidencia de CytoSorb en pacientes bajo soporte extracorporeo es escasa y de predominio series de casos, la mayor de estas con 23 pacientes con ECMO veno arterial donde el CytoSorb se asoció a una reducción de los niveles de citoquinas y una reducción de la vasoplegia al reducir el soporte vasopresor, de manera segura y sin eventos adversos 9 . En pacientes con SDRA tratados con ECMO veno venoso, 9 pacientes con CytoSorb fueron comparados con 9 pacientes controles mediante puntaje de propensión. Aunque el puntaje RESP (Respiratory ECMO Survival Prediction) predijo una mortalidad mas alta en el grupo de adsorción de citoquinas, la mortalidad fue menor en este grupo comparado con el grupo de solo ECMO VV. La necesidad de reanimación hídrica y soporte vasopresor así como los niveles de lactato disminuyeron significativamente a las 72 h en el grupo de adsorción de citoquinas. Estos datos sugieren que la remoción de citoquinas mediante CytoSorb puede ser benéfica en pacientes con SDRA severo que requieren soporte ECMO V-V 10 . Nuestro paciente progresó a un SDRA severo y refractario, por lo que requirió soporte ECMO V-V, y posteriormente desarrolló un curso clínico compatible con tormenta de citoquinas, para lo cual requirió hemoadsorción con CytoSorb, con lo que se logró una adecuada respuesta clínica inicial. La principal limitante y aprendizaje para el futuro fue el desenlace fatal del paciente, dado que genera interrogantes sobre la oportunidad así como la intensidad y duración del soporte con Cytosorb. Teniendo en cuenta al CytoSorb como un soporte extracorporeo complejo e innovador con beneficio teórico, in vitro y en desenlaces menores, pero sin evidencia científica fuerte; es necesario estudios con evidencia científica mas robusta que permita una adecuada selección del paciente según severidad y temporalidad. Frente a la elevada morbi-mortalidad del SDRA por SARS CoV-2 es cada vez más frecuente el soporte ECMO y así mismo la respuesta inflamatoria inmune exagerada por la tormenta de citoquinas. Por lo que técnicas hemoadsortivas como el CytoSorb son alternativas terapéuticas razonables en la resolución de la disfunción orgánica secundaria. En quien y el cuando son aun interrogantes que requieren futuras investigaciones clínicas. The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm' in COVID-19 Survival after extracorporeal membrane oxygenation in severe COVID-19 ARDS: results from an international multicenter registry The inflammatory response to extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): a review of the pathophysiology Hemoadsorption with CytoSorb®. Intensive Care Med The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm' in COVID-19 ECMO for severe ARDS: systematic review and individual patient data meta-analysis International registry on the use of the CytoSorb® adsorber in ICU patients: Study protocol and preliminary results The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: a randomized controlled trial. PLoS One Hemoadsorption treatment with CytoSorb® in patients with extracorporeal life support therapy: A case series Cytokine Adsorption in Severe Acute Respiratory Failure Requiring Veno-Venous Extracorporeal Membrane Oxygenation