key: cord-0793568-2h1dqge0
authors: Vargas, Juan Guillermo; Avila, Natalia; Hurtado, Diana; Cárdenas, Jorge; Peña, Diana; Ortiz, Guillermo
title: Lesión renal aguda en COVID-19: puesta al día y revisión de la literatura
date: 2020-11-12
journal: nan
DOI: 10.1016/j.acci.2020.10.004
sha: 82ff335871168d10e2e7039bf9c97eddf97399de
doc_id: 793568
cord_uid: 2h1dqge0

Los coronavirus humanos son virus respiratorios que se asocian a varias patologías respiratorias como el Síndrome Respiratorio Agudo Severo y el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente. Esto ha puesto a esta familia de virus en el centro de atención de la comunidad científica debido a la alta patogenicidad en humanos y más ahora con la nueva pandemia por la enfermedad por coronavirus del 2019 (COVID-19). La COVID-19 se manifiesta principalmente como enfermedad respiratoria aguda con compromiso respiratorio bajo, pero puede afectar múltiples órganos como lo es el riñón lo cual a conlleva a peores desenlaces. En este manuscrito revisaremos el compromiso renal por los diferentes coronavirus, en especial en la COVID-19, al igual que las terapias que juegan algún papel en el tratamiento de ésta. [[[en]]]Abstract Human coronaviruses are respiratory viruses that are associated with various respiratory diseases, such as Severe Acute Respiratory Syndrome and Middle East Respiratory Syndrome. This high pathogenicity puts coronaviruses in the spotlight of the scientific community, and due to the new coronavirus disease pandemic of 2019 (COVID-19). Although COVID-19 manifests mainly as an acute respiratory disease with low respiratory compromise, it can also affect multiple organs such as the kidney, which leads to worse outcomes. In this article, a review is presented on the renal compromise due to coronaviruses, especially in COVID-19, and the therapies that have a role in its treatment.

Los coronavirus (CoV) son virus de ARN de sentido positivo monocatenarios, con capacidad de mutación y recombinación rápidas (1) . Se sabe que los coronavirus causan infecciones respiratorias o intestinales en humanos y animales (2). La aparición del virus del Coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2), que causa la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19 por sus siglas en inglés), se ha convertido rápidamente en una pandemia y se ha informado que una gran proporción de pacientes afectados tienen comorbilidades subyacentes que son potenciales causas de daño renal (3, 4) . En este artículo, revisamos brevemente los conceptos básicos de los coronavirus y sus posibles efectos en el sistema renal y el compromiso renal agudo que genera COVID-19.

Los CoV reciben el nombre por la ultraestuctura de los mismos la cual consta de picos en forma de corona en su superficie y se agrupan en la subfamilia Coronaviridae. Esta familia se clasifica por agrupación filogenética, en 4 grupos: α, β, γ y δ, de los cuales se sabe que α y β causan infección en humanos (1) . Los CoV contienen 4 proteínas estructurales principales: la proteína espiga (S) (que participa en la unión del receptor del huésped y la posterior fusión del virus a la membrana celular), la proteína de la nucleocápside (N), la proteína de la membrana (M) y proteína de envoltura (E) (5) .

El primer CoV humano (HCoV) se identificó hace más de 50 años en cultivos de órganos traqueales embrionarios humanos (6) . A la fecha cuatro tipos de HCoV, son endémicos en humanos y generalmente causan infecciones respiratorias auto limitadas, que representan del 15% al 30% de los resfriados comunes (7) . La infección con estos HCoV generalmente causa infecciones leves de las vías respiratorias superiores en adultos jóvenes, pero puede conducir a la hospitalización en pacientes de edad avanzada con enfermedad cardíaca y pulmonar subyacente (8) . Aunque la mayoría de las infecciones por HCoV son leves, las epidemias de Coronavirus del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV) y coronavirus del Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV), han causado más de 10 000 casos en los últimos veinte años, con tasas de mortalidad del 10% para SARS-CoV y del 37% para MERS-CoV (9) .

Entre los pacientes con síndrome respiratorio agudo severo (SARS) asociado a CoV confirmado, encontramos un número significativo de pacientes con disfunción renal aguda. Chu y cols. encontraron en su estudio de 536 pacientes con SARS, que 36 pacientes (6,7%) desarrollaron lesión renal aguda (LRA), con una duración media de 20 días (rango 5-48 días) después del inicio de la infección viral, a pesar de un nivel de creatinina sérica (CrS) normal al inicio del cuadro clínico (10) . Además, encontraron que 33 pacientes con SARS y LRA presentaron una tasa de mortalidad significativamente mayor que aquellos sin compromiso renal (91.7% vs. 8.8%) (P <0.0001) (10).

La prevalencia de manifestaciones extrapulmonares en el MERS-CoV se ha estimado en 92% de los pacientes, dónde el 58% presentan compromiso renal (11) . En el estudio de Cha y cols. (12) , se obtuvieron datos de 30 pacientes coreanos. Hallaron que 18 pacientes (60%) tenían proteinuria o hematuria en dos uroanálisis consecutivos, 15 (50,0%) pacientes mostraron resultados de más de 100 mg/g en la relación albuminuria/creatininuria y 8 (26,7%) pacientes mostraron LRA, la cual se evidenció a los 16 días con duración promedio de 18 días. La edad avanzada se asoció con una mayor incidencia de LRA en el análisis univariado y siguió siendo un predictor independiente y significativo después del ajuste por comorbilidades y la ventilación mecánica (12) .

Similar a la aparición de los otros dos coronavirus, en diciembre de 2019 varios centros de salud de Wuhan, provincia de Hubei, China, informaron la aparición de un cuadro respiratorio de etiología desconocida (13, 14) . El 9 de enero de 2020, un nuevo coronavirus, fue identificado oficialmente el responsable de este cuadro clínico, y para el 11 de febrero, el Comité Internacional de Taxonomía de Virus anunció el nombre del virus como "SARS-CoV-2". Este nombre fue elegido porque tanto el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV están genéticamente relacionados, aunque son estructuralmente diferentes (15).

El SARS-CoV-2 pertenece la agrupación filogenética β y similar al SARS-CoV, utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 como receptor para ingresar a la célula huésped (16) y además causa un cuadro clínico similar al SARS-CoV, caracterizado por síntomas respiratorios que varían de leve a dificultad respiratoria severa (9, (17) (18) (19) Además, comparte muchos hallazgos epidemiológicos, clínicos, radiológicos y de laboratorio similares a la infección por SARS-CoV en 2003 (9, (17) (18) (19) . La transmisión del SARS-CoV-2, principalmente es dada persona a persona a través del contacto cercano, por gotas respiratorias y tiene un período de incubación entre 4 a 14 días (20) (21) (22) .

El reporte de LRA en los pacientes con COVID-19, ha variado a través del tiempo con una prevalencia del 0.5% al 28% (7, 9, 17, (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) . En una de las primeras cohortes publicada de 41 pacientes en Wuhan, China, sin antecedentes de enfermedad renal crónica (ERC) , 7% cumplían los criterios para LRA , donde el 10% de los pacientes presentaron elevación de CrS (>1.5 mg/dL) (9) . En cuanto a la incidencia se ha reportado que oscila entre el 1 al 28% (Tabla 1).

No todos los estudios han mostrado un clara relación entre la infección por COVID-19 y LRA. En el estudio prospectivo de 116 pacientes realizado por Luwen Wang (23) , el cual buscaba establecer los efectos de la infección por COVID-19 a nivel renal, sólo el 10.8% de los casos presentaron elevaciones leves del nitrógeno ureico en sangre (BUN) o CrS, sin cumplir criterios para LRA incluso en los cinco pacientes con ERC.

Dentro de los mecanismos potenciales que explican el daño renal se han clasificado en cuatro aspectos: daño por citoquinas, interacción recíproca con los otros órganos, efectos sistémicos relacionados a la ventilación mecánica y el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31) (Tabla 2) J o u r n a l P r e -p r o o f El daño por citoquinas El síndrome de liberación de citoquinas (SLC), también llamado tormenta de citoquinas puede ocurrir en múltiples condiciones como la sepsis, síndrome hemofagocítico y la terapia antineoplásica (32) . La aparición de SLC con la COVID-19 se ha documentado desde los primeros reportes de la enfermedad (9, 33) . En el SLC, el daño renal se asocia con inflamación intrarrenal, incremento de la permeabilidad vascular, depleción de volumen y cardiomiopatía, que se relaciona con la aparición de un síndrome cardiorrenal tipo 1. Este síndrome se ha descrito con lesión endotelial sistémica que se manifiesta con derrames pleurales, hipertensión intraabdominal, depleción de volumen severa e hipotensión.

Múltiples citoquinas se han relacionado con el SLC, pero la interleuquina 6 (IL-6) ha mostrado un rol crítico en los pacientes con COVID-19 que ha mostrado un aumento importante en sus niveles sanguíneos en el SDRA (33) . Otras causas relacionadas con la aparición de SLC es el uso de terapias extracorpóreas como la membrana de oxigenación extracorpórea (ECMO), ventilación mecánica invasiva y la terapia de soporte renal continuo (TRRC). Terapias como el bloqueo monoclonal por anticuerpos contra la IL-6 se ha usado en este síndrome y en la pandemia de COVID-19.

Recientemente se ha confirmado la relación entre el daño alveolar y tubular en el SDRA. En el 2019 se evidenció en 357 pacientes con neumonía y SDRA, tuvieron una incidencia de LRA en un 68%. (34) . Los factores de riesgo de aparición y severidad de LRA fueron la edad, alto índice de masa corporal, diabetes mellitus, historia de falla cardiaca, presión pico elevada de la vía aérea y elevada puntuación de la escala de SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). La presión positiva al final de la espiración, la posición prona y exposición a agentes nefrotóxicos no se relacionó con la aparición de LRA.

El daño renal tubular promueve la sobrerregulación y sobreproducción sérica de la IL-6 en LRA que promueve con el aumento en la permeabilidad alveolo-capilar y aparición de sangrado alveolar (35) . En 201 pacientes confirmados con COVID -19 se reportó que 41.8 % presentaron SDRA y 4.5% tuvieron LRA (9); esta población no mostró una relación positiva entre los niveles de IL-6 y el compromiso multiorgánico. Se han visto diferencias entre la prevalencia de LRA en pacientes con SDRA secundario a COVID-19 (4.5%) (9) comparada con los pacientes que tienen SDRA asociada a otras causas (68%) (34) .

El SLC se asocia a miocarditis viral que lleva a congestión venosa renal, hipotensión e hipoperfusión renal, desembocando en caída de la tasa filtración glomerular. El ECMO es un soporte cardiopulmonar que se puede usar de manera simultánea con TRRC y su adecuada y segura interacción también define el adecuado comportamiento de los órganos comprometidos.

En los pacientes con COVID-19 con choque es frecuente encontrar una sobrecarga de volumen hídrico asociada al manejo médico. La sobrecarga hídrica ha demostrado un impacto negativo en los pacientes con SDRA, incrementando la fuga alveolo capilar y la congestión venosa renal favoreciendo a un síndrome de compartimento abdominal, este comportamiento de la sobrecarga hídrica podría ser similar en pacientes con COVID-19 (7).

La sobreposición de infecciones puede ocurrir en los pacientes durante su estancia en cuidados intensivos. En una cohorte de 1.099 pacientes se encontró la aparición de choque séptico en 11 de 173 (6.4%) pacientes con compromiso severo por COVID-19 (17) . Se podría asumir que la LRA séptica actúa de manera sinérgica con los mecanismos propios del virus al parénquima renal.

El efecto del SDRA y la ventilación mecánica en el riñón se explica por mecanismos hemodinámicos, neurohormonales, alteración de los gases sanguíneos y biotrauma. Otros mecanismos implicados son la alteración del sistema inmune, respuesta inflamatoria, estrés oxidativo, apoptosis y necrosis celular.

El daño viral directo hacia el epitelio tubular y hacia los podocitos se ha reportado como mecanismo posible en LRA y de enfermedad glomerular. Sin embargo, el conocimiento en este aspecto sigue siendo escaso. La serie de 26 casos post-mórtem en China mostraron un espectro amplio de descripciones donde predominaba la lesión tubular aguda severa, vacuolización isométrica con viriones del SARS-CoV-2 en su citoplasma, desprendimiento de podocitos, oclusión y colapso glomerular severo que se relaciona con las manifestaciones clínicas que reportaron así como su pronóstico (36) .

Se ha descrito lesión tubular la cual está determinada por pérdida de las microvellosidades y en ciertos casos en la histopatología se evidencia esclerosis global y signos de colapso glomerular con hipercelularidad endocapilar, lo que se tradujo en un deterioro rápidamente progresivo. No obstante, no se encontró en la inmunofluorescencia inmunoreactividad para anticuerpos o fracciones del complemento. En la microscopia electrónica y no se evidenciado inclusiones virales en el estudio realizado por Wang y cols. (23), 48 de los 116 pacientes incluidos en el estudio, se les realizó reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en orina, reportando positivo en tres pacientes (23) . Sin embargo, dos estudios no lograron demostrar la presencia de SARS-CoV-2 en orina, uno realizado en, Alemania con 9 pacientes (41) y otro en las provincias de Hubei y Shandong (42) Se desconoce si el tiempo o la gravedad de la COVID-19, está relacionada con el aislamiento del SARS-CoV-2 en la orina.

Otros hallazgos de laboratorios relacionados como factores pronóstico en los pacientes con COVID-19 fueron linfopenia, dímero D y ferritina; estos pacientes tuvieron mayor requerimiento de ventilación mecánica y mortalidad (30) , al igual que se relacionan con el desarrollo de LRA (43) .

Hasta el momento no hay un tratamiento específico para tratar la infección por SARS-CoV-2, y dada su reciente aparición, aún no contamos con estudios de alta calidad para resolver las dudas médicas en cuanto su manejo. Las guías actuales para manejo de estos pacientes, sobretodo en el área de cuidado críticos, se basan en estudios previos de SDRA, sepsis y en los datos obtenidos de las pandemias previas por SARS y Síndrome Respiratorio del Medio Oriente. En cuanto a los pacientes que presentan LRA el manejo consiste en medidas de soporte médico, uso de terapia de soporte renal (TSR) y recientemente se han planteado el uso específico de terapias extracorpóreas como métodos de purificación sanguínea (44) . A continuación, se expondrán las diferentes opciones terapéuticas disponibles para los pacientes con LRA y COVID-19.

Control del balance hídrico Fisiológicamente, la sobrecarga de líquidos produce edema tisular, disminución de la difusión de oxígeno y metabolitos, obstrucción del flujo sanguíneo capilar y del drenaje linfático, llevando a la disfunción progresiva de los órganos (45) . Los efectos adversos de la sobrecarga de líquidos son quizá más evidentes en los pulmones, donde la reanimación excesiva provoca edema pulmonar agudo o pseudo-SDRA. En pacientes con SDRA hay asociación con sobrecarga hídrica y peores resultados pulmonares (46) .

A pesar de lo anterior, el manejo óptimo de líquidos era desconocido hasta que en el 2006 se realizó un estudio que comparó estrategias liberales Vs. restrictivas de fluidos en este grupo de pacientes (47). Se demostró disminución casi estadísticamente significativa en el requerimiento de TSR en el grupo conservador de manejo de líquidos (10% Vs. 14% p = 0.06). Este hallazgo fue crítico porque ocurrió en pacientes con SDRA, en ventilación mecánica a altos niveles de presión espiratoria final positiva, demostrando que el balance hídrico parece ser un factor de riesgo de complicaciones y mortalidad. Igualmente, en este estudio, la restricción agresiva de líquidos buscando la euvolemia resultó en disminución en la aparición de estos desenlaces.

El uso de antivirales en COVID-19 ha seguido los modelos de tratamiento en las pandemias previas por coronavirus. En ambas patologías se documentó que el lopinavir/ritonavir con ribavirina, aumentaba el aclaramiento viral con menos eventos adversos; esto fue demostrado también en J o u r n a l P r e -p r o o f modelos animales (48, 49) . Siguiendo a estos resultados, Cao y cols. (39) estudiaron este medicamento en COVID-19, sin encontrar diferencias significativas en mejoría clínica y mortalidad a 28 días pero sí condujo a menores estancias hospitalarias.

Recientemente se ha reportado el uso de remdesivir en estos pacientes, el cual es un análogo de nucleótidos que inhibe la RNA polimerasa viral con actividad en contra de los coronavirus (50). Grein y cols. (51) en un estudio observacional de 53 pacientes describieron su experiencia en pacientes con infección por SARS-CoV-2 y uso de remdesivir. Sus resultados mostraron disminución del requerimiento de oxígeno en 68% de los pacientes. Por otra parte, en el ensayo clínico de Wang y cols. (52) 158 pacientes fueron tratados con remdesivir Vs 79 pacientes con placebo, sin evidenciar diferencia significativa en mejoría clínica o mortalidad. Adicionalmente no se reportaron diferencias en los efectos adversos. Por el momento, aunque parece una terapia segura se necesita más estudios para demostrar su efectividad.

La razón para usar antimaláricos en las infecciones virales data de la década de los 60´s, dado los hallazgos en estudios in vitro los cuales demostraron que éstos detienen la replicación viral (53-55). Estos hallazgos han sido corroborados para el SARS-CoV en cultivos celulares (56).

Con base en lo anterior se han hecho estudios evaluando la efectividad de este grupo de medicamentos frente a la infección por SARS-CoV-2, los cuales se resumen en un meta-análisis publicado en abril de 2020 (57) . En este estudio 7 publicaciones fueron incluidas en la revisión sistemática y 3 en el meta-análisis. Comparado con el control, el tratamiento con HCQ demostró menos progresión radiológica del daño pulmonar sin observar cambios estadísticamente significativos en erradicación virológica, progresión de la enfermedad o muerte.

Otros de los objetivos terapéuticos es poder modular el SLC presente en estos pacientes (9) donde se ha visto un rol crítico la elevación de niveles plasmáticos de IL-6. Se ha planteado el uso de tocilizumab, un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado antagonista del receptor de la IL-6, como tratamiento adyuvante (58) . Ya existen reportes de casos en paciente con infección por SARS-CoV 2 que sugieren posible beneficio del uso de esta terapia. El estudio realizado por Pan L en 15 pacientes posterior a la aplicación de tocilizumab se evidenció una disminución de los niveles de IL-6 y proteína C reactiva (59, 60) . Otro estudio realizado en 21 pacientes con criterios de severidad posterior al tratamiento presentaron mejoría en varios parámetros, como el requerimiento de oxígeno, imagen radiológica pulmonar, recuento de linfocitos y niveles proteína C-reactiva, sin evidenciarse eventos adversos de importancia (61) . No obstante, aún se requieren estudios de mejor calidad de evidencia para llegar a dar una recomendación sistemática para estos pacientes. En el momento se encuentra varios estudios clínicos en realización en pacientes con COVID-19 severo, un fase III Y IV evaluando tocilizumab (NCT04320615; ChiCTR2000029765) y estudio fase II/III con unos de sarilumab (NCT04315298).

Por otra parte, dado evidencia previa del aumento del sistema del complemento en la infección por coronavirus (62), se han iniciado estudios para evaluar la efectividad del eculizumab, un anticuerpo monoclonal humano diseñado para unirse y bloquear a la proteína del complemento C5 (63) . En una serie de casos de 4 pacientes con COVID-19 y compromiso pulmonar severo tratados con eculizumab, mostraron mejoría en marcadores inflamatorios (proteína C reactiva) y en evolución clínica (64) . En este momento se encuentran tres estudios clínicos en curso (NCT04288713, NCT04355494, NCT04346797) evaluando la efectividad y seguridad del uso de eculizumab en estos pacientes.

El plasma convaleciente es otra de las terapias aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para tratar pacientes críticamente enfermos con COVID-19 (65). Este método utilizado previamente en otras enfermedades como el ébola e influenza (66, 67) , consiste transfundir plasma de pacientes recuperados de la infección por SARS-CoV-2, el cual contendría anticuerpos específicos (IgG) contra el virus (68).

El estudio de Shen y cols. (69) , expone una serie de 5 casos de pacientes críticamente enfermos de COVID-19 con SDRA, los cuales fueron tratados con plasma convaleciente, mostrando descenso y negativización de la carga viral, mejoría en parámetros de oxigenación y disminución del puntaje de la escala SOFA a los 12 días posteriores a la transfusión. En otra serie de casos de 10 pacientes críticos tratados con plasma convaleciente se evidenció una mejoría en el recuento de linfocitos y descenso de la proteína C reactiva a los tres días, sin reportarse efectos adversos a la terapia (70) . En el momento, aunque aún falta estudios clínicos aleatorizados, el uso de plasma convaleciente parece ser seguro y una posible opción terapéutica, la cual debe seguir siendo estudiada.

Terapia de soporte renal Uno de los manejos importantes del paciente con COVID-19 son todas las medidas de soporte, entre ellas el uso de la TSR, la cual se ha observado su requerimiento en la segunda semana de infección en los pacientes de críticamente enfermos en UCI (17) .

Las recomendaciones vigentes sobre el manejo de la TSR en el paciente con LRA, indican el uso de la TRRC sobre la intermitente en el paciente hemodinámicamente inestable (71). Lo anterior dado la evidencia de mayor control del volumen , corrección constante del estado ácido-base y electrolitos, y el logro de la estabilidad hemodinámica (72) .

En el caso de pacientes con infección por SARS-CoV-2 y LRA, la evidencia del uso de TRRC Vs intermitentes es aún insuficiente. Un estudio retrospectivo de 36 pacientes con COVID-19 y LRA admitidos a UCI, se evidenció menor mortalidad con TRRC comparado con hemodiálisis intermitente del 54.4 % Vs 78% respectivamente (73) . Al momento se necesita desarrollar una evidencia más robusta para estos grupos especiales.

Los criterios a tener en cuenta para el inicio de la TRRC y terapias de purificación sanguínea en paciente con COVID-19 críticamente enfermo son: alteración marcadores inflamatorios (IL-6/proteína C reactiva /lactato/albúmina), escala SOFA alta, biomarcadores de LRA tempranos, necesidad de vasopresores, inestabilidad hemodinámica, LRA progresiva y nivel de sobrecarga hídrica (74) . En TRRC la dosis aportada definitiva recomendada por las guías KDIGO de entrega mínima es de 20-25 ml/kg/h (71).

Sin embargo, conociendo el beneficio de las terapias convectivas en cuanto a la estabilidad hemodinámica y de la evidencia de una mayor aclaramiento de citoquinas con el uso de estas (75) es importante tener en cuenta el nivel de entrenamiento del personal que realiza este tipo de terapias, con el objetivo de evitar variaciones en la prescripción, disminuir errores y aumento del riesgo de contagio del SARS-CoV-2 (74).

Por último, teniendo en cuenta que la LRA se presenta más en paciente crítico (17) recientemente la Sociedad Americana de Nefrología publicó las recomendaciones para el paciente con COVID-19 y enfermedad renal con requerimiento de TSR, dentro de esta publicación se destaca el uso eficiente de recursos disponible, el manejo multidisciplinario de la LRA, pautas de prescripción de terapias, métodos de monitoreo y vigilancia de complicaciones en esta población especial (76).

Un aspecto relevante en el manejo de este tipo de terapias es el uso de anticoagulación en el circuito extracorpóreo. Ya conociendo la fisiopatología de la COVID-19 y el compromiso renal y extrarrenal, se conoce el desencadenamiento de SLC por lo que estos pacientes van a tener más riesgo de coagulación del filtro. Para evitar esta complicación se pueden usar el citrato o la heparina. Como primera opción se recomienda la anticoagulación regional con citrato, asociado a flujo sanguíneo superior a 120 ml /min para evitar la coagulación prematura del circuito (31) . Sin embargo, si el centro de atención no utiliza el citrato de manera rutinaria puede aumentar los eventos adversos (77) .

En caso de no disponibilidad de citrato se recomienda como segunda opción la heparinización sistémica con heparina no fraccionada. Se debe tener en cuenta el protocolo institucional para control de tiempos de coagulación y evitar riesgos de complicaciones (78).

Partiendo de la teoría del SLC presentada por los pacientes con COVID-19, se ha propuesto el uso de terapia extracorpóreas (hemoperfusión, hemoadsorción y hemofiltración de alto volumen) con el fin de promover la eliminación de las citoquinas inflamatorias circulantes y así pasar de un sistema inmune no controlado a uno con mejor capacidad de respuesta e inmuno-homeostasis (79, 80) .

El objetivo de las terapias extracorpóreas es intervenir en algunos pasos de la desregulación del sistema inmune. La mayoría se enfoca en un solo objetivo como las remoción de endotoxinas o citoquinas (44) . Sin embargo, la evidencia actual con estas terapias se basa en estudios en pacientes con modelos de sepsis bacteriana.

Teniendo en cuenta el origen viral de esta enfermedad, más el SLC, se puede considerar estrategias extracorpóreas dirigidas a remover citoquinas inflamatorias. Uno de los métodos utilizados para la remoción de citoquinas es la hemofiltración de alto volumen, con dosis de ultrafiltración mayor de 50 ml/kg/h, la cual permite eliminación de moléculas hidrofílicas de peso molecular medio (81) . No obstante, no se ha logrado establecer disminuir la mortalidad con el uso de esta terapia (82) . El estudio IVOIRE (83) no logró encontrar una diferencia significativa en la mortalidad entre el grupo de alto volumen (70 ml/kg/h) y el grupo de volumen estándar (35 ml/kg/h). Por lo anterior, aún no hay evidencia para recomendar o contraindicar el uso de esta modalidad de terapia.

Otras técnicas de purificación sanguínea, son el uso de membranas especializadas de adsorción o de alto corte de remoción para citoquinas diseñadas para absorber mediadores inflamatorios que pueden estar relacionados con SLC (84) . En el momento se han visto sus beneficios secundarios como disminución de marcadores proinflamatorios, reducción de soporte vasopresor y tiempos de ventilación mecánica en las series de casos (85) . Sin embargo se requieren estudios que ofrezcan mayor número de casos para establecer diferencias de mortalidad con estas terapias.

El experimento clínico realizado con membranas de hemoadsorsión por Schadler y cols. (86) , no demostró disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de IL-6 y no encontró diferencias en los desenlaces secundarios medidos como puntaje de escalas de disfunción orgánica múltiple, tiempo de ventilación y parámetros de oxigenación. . Sin embargo, está en conjunto con otras membranas y tecnologías de purificación sanguínea extracorpóreas fueron aprobadas por la FDA para manejo de investigación en paciente con COVID-19, por lo que se esperara en un futuro tener mayor evidencia al respecto (87). En pacientes con ERC en terapia de reemplazo renal se han estudiado otro tipo de membranas de alto corte con evidencia de una mayor eliminación de citoquinas y una pérdida menor y controlable de albúmina en comparación con membranas de hemodiálisis (88, 89) . Sin embargo esta tecnología no ha sido utilizada de manera sistemática en pacientes con choque séptico. Actualmente se encuentra en realización un estudio piloto implementando esta tipo de membrana en pacientes con infección por SARS-CoV -2 (90) Por otra parte, la posibilidad de sobreinfección de estos pacientes y presentar sepsis de origen bacteriano, el uso de terapias extracorpóreas para remover exotoxinas se convierte en otra opción terapéutica. Existen los sistemas de hemoperfusión con polimixina B (91) que se han usado en sepsis por Gram negativos pero con resultados el estudios no concluyentes en cuanto a reducción de mortalidad (92) . Sin embargo su eficacia en el aclaramiento de citoquinas y moléculas bacterianas es indudable que con el tiempo y otro tipo de estudios podrían mostrar beneficios clínicos como el retiro temprano de soporte vasopresor y ventilatorio en pacientes con disfuncion multiorgánica (93) .

Hay que tener en cuenta que a la hora de implementar este tipo de terapias, no sólo conllevan a la eliminación de citoquinas si no a otro tipo de sustancias como moléculas de tamaño medio (vitaminas, oligoelementos y medicamentos) (94) , destacando entre ellos el grupo de antimicrobianos hidrofílicos como la vancomicina y amikacina (95) , lo cuales son comúnmente usados en este tipo de pacientes. Dado lo anterior se recomienda una estrategia de monitoreo estricto de los medicamentos administrados para asegurar concentraciones apropiadas de antibióticos en este contexto particular (44) .

La infección por SARS-CoV--2 en algún porcentaje de pacientes puede inducir SDRA, lo que conlleva a considerar el uso de terapias ECMO. Los estudios han reportado el uso de ECMO en pacientes críticos con MERS-CoV. [23] La necesidad de ECMO-VV reportada hasta ahora durante la pandemia es baja (entre 2,9-4% de los pacientes ingresados en UCI) y el uso del ECMO-VA se ha reportado en casos muy seleccionados (96) .

En pacientes con ECMO se ha reportado incidencia de LRA hasta en un 60% (97); el uso seguro y adecuado depende de lo eficiente de la conexión que se puede hacer usando la máquina de TRRC a través de un catéter venoso central o la más recomendada que es conectar el hemofiltro al circuito ECMO (98, 99) . Con el uso de estos dispositivos de soporte extracorpóreo dentro de las complicaciones reportadas es la generación de citoquinas. Sin embargo, en la COVID-19 su papel no ha sido establecido (31) .

Se conoce previamente la asociación entre LRA y el aumento en la mortalidad en paciente hospitalizado y en estado crítico (100) . En el 2005 en los pacientes con infección por SARS-CoV, se estableció aumento en la mortalidad en aquellos pacientes que presentaron LRA asociada (10) . En el caso de los pacientes con COVID-19, el estudio publicado por Li Z sugiere aumento de riesgo de mortalidad de 5.3 veces (27), mientras en la cohorte de Cheng, se estimó una razón de riesgo (HR) de 2.21 comparado con aquellos sin LRA. Adicionalmente se evidenció aumento de mortalidad en los pacientes con elevación del BUN, CrS, proteinuria y hematuria con un HR hasta de 2.51, 3.61, 5 y 8.51 respectivamente (25) Conclusiones En resumen, la COVID-19 es una pandemia causada por un nuevo coronavirus, que se ha convertido en una amenaza humana global. Los registros de pacientes han mostrado que el compromiso renal es frecuente en esta infección y sus manifestaciones se relacionan con compromiso glomerular y LRA y se ha convertido en un factor predictor independiente de mortalidad. El uso de las terapias de soporte renal tiene un papel crítico en el manejo de los pacientes e igualmente desafiando la posibilidad del uso de nuevas tecnologías que pueden tener un racional fisiopatológico en su aplicación. Sin embargo, se requiere mayor soporte de estas para ofrecer recomendaciones clínicas más robustas. Por último, cada día se expone nueva evidencia acerca de los diferentes aspectos de la COVID-19 dado el aprendizaje a través de la pandemia, por lo que se está enfrentado continuamente a nuevo conocimiento y cambios en las teorías establecidas que modificarán en el futuro la práctica clínica en cuanto al manejo de estos pacientes.

Tablas Tabla 1. Prevalencia de lesión renal aguda y manejo en pacientes con COVID-19 ( a . Las vías y mecanismos están interconectados y las estrategias de tratamiento influirán en diferentes aspectos simultáneamente.

Tomada y adaptada de Ronco y cols (31) J o u r n a l P r e -p r o o f Foto 2. Microscopía electrónica: 15000 X. Presencia de vacuolas citoplasmáticas con inclusiones de morfología compatible con viriones de SARS Cov-2, tomada de Kissling y cols. (38) .

An Overview of Their Replication and Pathogenesis

Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19

Kidney Dysfunctions of COVID-19 Patients: A Multi-Centered, Retrospective, Observational Study

Epidemiology characteristics of human coronaviruses in patients with respiratory infection symptoms and phylogenetic analysis of HCoV-OC43 during 2010-2015 in Guangzhou

CULTIVATION OF A NOVEL TYPE OF COMMON-COLD VIRUS IN ORGAN CULTURES

Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study

Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System

Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan

Acute renal impairment in coronavirus-associated severe acute respiratory syndrome

Clinical Course and Outcomes of Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection

Renal Complications and Their Prognosis in Korean Patients with Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus from the Central MERS-CoV Designated Hospital

Wuhan Municipal Health Comission

Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus

Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China

Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: A prospective study

Middle East respiratory syndrome. The Lancet

A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster

Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infections among travellers from Wuhan, China

Coronavirus Disease 19 Infection Does Not Result in Acute Kidney Injury: An Analysis of 116 Hospitalized Patients from Wuhan, China

Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: Retrospective study. The BMJ

Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19

Human Kidney is a Target for Novel Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)

Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China

Clinical features and short-term outcomes of 221 patients with COVID-19 in Wuhan

Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet

Kidney involvement in COVID-19 and rationale for extracorporeal therapies

Chimeric antigen receptor T-cell therapy -assessment and management of toxicities

Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease

Factors associated with acute kidney injury in acute respiratory distress syndrome

Lung-Kidney Cross-Talk in the Critically Ill Patient

Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China

Collapsing Glomerulopathy in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Collapsing glomerulopathy in a COVID-19 patient

Clinical Features of Patients Infected with the 2019 Novel Coronavirus (COVID-19

Novel Coronavirus can be detected in urine, blood, anal swabs and oropharyngeal swabs samples

Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens

Acute Kidney Injury Associated with Coronavirus Disease

Extracorporeal blood purification therapies for sepsis

Fluid accumulation, survival and recovery of kidney function in critically ill patients with acute kidney injury

National Heart L, Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials N

Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings

Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-β1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset

Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection

Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19

Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro

Antihistaminics, local anesthetics, and other amines as antiviral agents

Effect of chloroquine on the growth of animal viruses

In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine

Virological and clinical cure in COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine: A systematic review and meta-analysis

The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mortality

Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience

Off-label Use of Tocilizumab in Patients with SARS-CoV-2 Infection

Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with

Coronavirus infections and immune responses

Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome

Eculizumab treatment in patients with COVID-19: Preliminary results from real life ASL Napoli 2 Nord experience

Characterization of Ebola convalescent plasma donor immune response and psoralen treated plasma in the United States

Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection

The convalescent sera option for containing COVID-19

Treatment of 5 Critically Ill Patients with COVID-19 with Convalescent Plasma

2020:202004168. 71. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury

Continuous Dialysis Therapies: Core Curriculum

Effect of continuous renal replacement therapy on all-cause mortality in COVID-19 patients undergoing invasive mechanical ventilation: a retrospective cohort study

Cappuccino with Claudio Ronco: 283. Suggestion forextracorporeal therapies

Renal replacement therapy with high-cutoff hemofilters: Impact of convection and diffusion on cytokine clearances and protein status

Citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy (CRRT) in patients with acute kidney injury admitted to the intensive care unit

Management of Patients on Dialysis and With Kidney Transplantation During the SARS-CoV-2 (COVID-19) Pandemic in Brescia

Coronavirus Epidemic and Extracorporeal Therapies in Intensive Care: Si vis pacem para bellum. Blood Purification

Clinical review: Blood purification for sepsis

Diffusive vs. convective therapy: effects on mediators of inflammation in patient with severe systemic inflammatory response syndrome

Highvolume haemofiltration for sepsis in adults

High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): A multicentre randomized controlled trial

Broad adsorption of sepsis-related PAMP and DAMP molecules, mycotoxins, and cytokines from whole blood using CytoSorb(R) sorbent porous polymer beads

Potential effect of blood purification therapy in reducing cytokine storm as a late complication of critically ill COVID-19

The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: A randomized controlled trial

Evaluation of the efficacy of a medium cut-off dialyser and comparison with other high-flux dialysers in conventional haemodialysis and online haemodiafiltration

Cappuccino with Claudio Ronco: 285. Potential of MCO membrane in Covid-19 patients

Extracorporeal endotoxin removal for the treatment of sepsis: Endotoxin adsorption cartridge (Toraymyxin)

Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-Day Mortality in Patients with Septic Shock and Elevated Endotoxin Level: The EUPHRATES Randomized Clinical Trial

Haemoperfusion with polymyxin B membrane: Recent results for an old debate! Anaesthesia Critical Care and Pain Medicine

A multicenter study on the effect of continuous hemodiafiltration intensity on antibiotic pharmacokinetics

The adsorption of vancomycin by polyacrylonitrile, polyamide, and polysulfone hemofilters

Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): does it have a role in the treatment of severe COVID-19?

The Impact of Renal Failure and Renal Replacement Therapy on Outcome During Extracorporeal Membrane Oxygenation Therapy

Renal replacement therapy in critically Ill patients receiving extracorporeal membrane oxygenation

Impact of connecting continuous renal replacement therapy to the extracorporeal membrane oxygenation circuit2018

Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: the multinational AKI-EPI study