key: cord-0808074-c91ndavv authors: Cairoli, Ernesto; Espinosa, Gerard title: Enfermedades autoinmunes y vacunas contra la COVID-19. Toma de decisiones en escenarios de incertidumbre date: 2021-05-28 journal: Med Clin (Barc) DOI: 10.1016/j.medcli.2021.05.008 sha: dbf0f5ee71987a376df79bb51b3bf4d1eb672c9d doc_id: 808074 cord_uid: c91ndavv nan syndrome coronavirus-2), agente etiológico de la COVID-19 (coronavirus disease- 19) , constituye una importante herramienta epidemiológica para el control de la pandemia. Las personas con enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS) tienen mayor riesgo de presentar formas graves y mayor mortalidad por COVID-19 1,2 . Los factores de riesgo asociados a mayor gravedad son, por una parte, los mismos de la población general como la edad mayor a 65 años, sexo masculino, hipertensión arterial con comorbilidad cardíaca y enfermedad pulmonar o renal crónica 2 . Por otra parte, existen factores inherentes a las EAS. En el estudio del registro internacional (COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry) el mayor riesgo de mortalidad se asoció a la actividad moderadaalta, el uso de una dosis mayor de 10 mg/día de prednisona, de sulfasalazina o de rituximab 2 . La mayor morbilidad y mortalidad sitúa a las personas con EAS en los grupos prioritarios de pacientes que se beneficiarían de la vacunación contra la COVID-19 3 . Hasta el momento se desconocen los datos relativos a su eficacia y efectos adversos ya que estos grupos de pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos que condujeron a la aprobación de dichas vacunas. Sin embargo, la posición de diferentes sociedades científicas está a favor de ofrecer a los pacientes la vacunación contra COVID-19 [3] [4] [5] [6] . Desde una perspectiva clínica, se plantean las siguientes preguntas para guiar las decisiones que se deben tomar: 1) ¿qué tipo de vacunas contra COVID-19 están actualmente disponibles y cuál es su eficacia en pacientes con EAS? 2) ¿pueden las vacunas contra COVID-19 desencadenar una EAS o provocar un brote de la enfermedad? 4) ¿tienen mayor riesgo de desarrollar trombosis los pacientes con EAS que reciban vacunas sobre plataforma ADN con vector adenovirus? 5) ¿cuál es el escenario clínico más apropiado para administrar la vacuna contra COVID-19 en un paciente con una EAS? 6) ¿es necesario suspender el tratamiento inmunosupresor antes de la administración de la vacuna contra COVID-19? Existen cuatro plataformas diferentes de vacunas contra SARS-CoV-2 evaluadas en estudios clínicos en fase III: a) las basadas en ARN mensajero (ARNm), b) las que utilizan ADN mediante un vector viral, c) las que utilizan virus SARS-CoV-2 inactivados y d) la cuarta plataforma, constituida por vacunas que utilizan nanopartículas proteicas recombinantes con adyuvantes 7 (Tabla 1). Las vacunas que utilizan como plataforma ARNm, incluyen en su secuencia la proteína S (espiga o spike protein) del SARS-CoV-2 y una capa lipídica de nanopartículas como envoltorio protector del ARNm. Esta facilita su entrada al citoplasma celular y el inicio de la traducción del ARNm en la proteína viral, para posteriormente dar lugar a la respuesta inmune generadora de anticuerpos neutralizantes contra la proteína S. Esta Las vacunas que emplean ADN como plataforma, utilizan adenovirus a los que se ha eliminado su capacidad replicativa y que de forma adicional se les insertó el ADN de la proteína S del SARS-CoV-2. Por tanto, se trata de una vacuna que introduce un adenovirus incompetente en su replicación, pero que permite la entrada al núcleo celular del ADN necesario para la síntesis de la proteína S, lo que genera la respuesta inmunitaria. El tercer grupo lo constituyen las vacunas que utilizan como plataforma virus inactivados. Se utilizan partículas virales de SARS-CoV-2 inactivadas mediante métodos químicos, administradas junto a un excipiente (adyuvante) que potencia su inmunogenicidad. Con ello consigue una respuesta inmunitaria con producción de anticuerpos neutralizantes contra la proteína S y contra otros antígenos menos representados, considerados anticuerpos no neutralizantes. Esta es la estrategia utilizada por el laboratorio SinoVac (Coronavac), Biotech, del cual se han publicado los resultados de los estudios en fase I/II y el protocolo de la fase III. En este fueron incluidos personas 7 vacuna de Moderna, ha sido el desarrollo de artritis reumatoide en una de las personas del grupo tratado, único caso descrito en el estudio con 30.000 voluntarios incluidos 20 . La no inclusión de pacientes con EAS en los estudios clínicos de las diferentes vacunas impide ofrecer evidencia científica al respecto. No obstante, los mecanismos de mimetismo molecular asociados a la presencia de la proteína S del SARS-CoV-2, así como la activación de vías aberrantes de la respuesta inmunitaria, dejarían abierta la puerta a mecanismos responsables de activación de una EAS como resultado de una vacunación contra COVID-19. Por tanto, existe un riesgo teórico que la enfermedad autoinmune desarrolle un brote o empeoramiento tras la vacunación. Sin embargo, el beneficio de la protección frente a un cuadro grave que ofrece la vacuna contra COVID-19 sobrepasa el riesgo potencial de una recaída de la enfermedad 3 . Los efectos adversos más frecuentes (variables en frecuencia según el tipo de vacuna) son dolor en el sitio de punción, eritema, cefalea, parestesias orales transitorias, adinamia y adenomegalias. Con excepción del caso de artritis reumatoide reportado en los estudios de Moderna, en ningún caso se han descrito efectos adversos relacionados con la aparición de EAS o enfermedades autoinflamatorias [8] [9] [10] [11] 13 . A corto plazo se deben hacer públicos los primeros resultados del estudio de las vacunas en pacientes con EAS promovido por el "COVID-19 Global Rheumatology Alliance". En este momento, el estudio ha recogido datos de más de 2600 pacientes con EAS que han recibido al menos una dosis de la vacuna 21 . Otro estudio similar es el "The VACOLUP study", promovido por el RESO (Centre de Référence des maladies auto-immunes systémiques rares Est Sud-Ouest) de Francia. En este caso, hay datos actualizados de 339 pacientes con lupus eritematoso sistémico. El 49% ha presentado algún efecto secundario tras la primera dosis Page 8 of 22 J o u r n a l P r e -p r o o f 8 (81% leve-moderado) y el 49% después de la segunda dosis (79% leve-moderado). Sólo un 3% ha presentado un brote de la enfermedad y no se ha producido ningún caso de infección por SARS-CoV-2 en los pacientes vacunados 22 . Además de los efectos adversos descritos en la población general, el potencial daño pulmonar relacionado con el uso de vacunas contra COVID-19, genera particular interés en pacientes con EAS, dada la alta prevalencia de enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) en estos pacientes. El daño se produciría a través de un mecanismo conocido como lesión intensificada dependiente de anticuerpos (antibodydependent enhancement, ADE), en el que se produciría un incremento en la entrada y replicación celular del virus favorecido por la presencia de los anticuerpos inducidos por la vacuna. Una vez que el individuo vacunado se enfrenta a la infección para la cual fue inmunizado, la presencia de anticuerpos inducidos por la vacuna generaría una reacción antígeno-anticuerpo con formación de inmunocomplejos y daño tisular consecuente. Este tipo de daño produce la denominada enfermedad pulmonar intensificada por vacunas Cabe destacar que el fenómeno de VAERD se relaciona tanto con vacunas con plataformas de ARNm, vectores de ADN, como con vacunas con virus inactivados. No obstante, el riesgo podría ser potencialmente mayor con vacunas con virus inactivados, ya que el paciente se expone a múltiples antígenos que conducen a la producción de anticuerpos no neutralizantes y/o a la síntesis de anticuerpos dirigidos contra la proteína 9 S en conformaciones no neutralizantes. Esto incrementa la diversidad de dianas a reconocer y otorgaría una mayor capacidad de desarrollar fenómenos de ADE 7,23 . El otro caso presentaba anticuerpos anticardiolipina. En la serie que incluyó 23 pacientes (la serie de mayor número), los anticuerpos antinucleares fueron negativos en todos ellos y el anticoagulante lúpico estuvo presente en 5 de los 10 casos en que se determinó. Los autores relacionan este hallazgo con el estado de coagulación intravascular diseminada que existía en esos pacientes [24] [25] [26] . De forma más reciente, se han descrito 6 casos de VITT relacionados con la vacuna de vector adenovirus de Janssen, y la EMA ha propuesto el mismo mecanismo patogénico 28 . El desarrollo de estas trombosis tras la administración de ambas vacunas, ha sido interpretado por las agencias reguladoras como un efecto adverso probablemente relacionado con las vacunas de vector adenovirus. Por otra parte, dado que ninguno de los casos presentó el antecedente previo de la existencia de una EAS, trombocitopenia ni trombosis, puede inferirse que no se dispone de evidencia que indique que este tipo de vacunas puedan representar un mayor riesgo trombótico en pacientes con EAS. No obstante, son necesarios más estudios de farmacovigilancia para reafirmar o refutar la existencia de este riesgo. En la situación ideal, los pacientes con EAS deberían recibir cualquier vacuna durante la remisión o un período de baja actividad, o antes de recibir de forma planificada un tratamiento inmunosupresor, en particular un tratamiento de depleción de linfocitos B 29 . En relación con la oportunidad de vacunar y el tipo de tratamiento inmunosupresor en curso, la recomendación general es de no modificar el tratamiento de la EAS, ya que no existe evidencia al respecto 5, 6 . Se podría dividir a los pacientes con EAS en cuatro escenarios de acuerdo con la situación clínica en la que se encuentren en el momento de ofrecer la vacuna (Tabla 2): con dosis bajas de glucocorticoides y sin inmunosupresores. Este grupo se encuentra en la situación ideal, donde la enfermedad no presenta actividad y los niveles de glucocorticoides son bajos ( 7,5 mg día). Es el mejor escenario para administrar la vacuna y lograr niveles de anticuerpos comparables a las personas sin EAS. isotipo IgG), así como a menores niveles de anticuerpos específicos tras la vacunación 17, 29 . Frente a la utilización de rituximab como parte del tratamiento se debe considerar: 1) si clínicamente es posible y se tiene acceso a la vacuna, proceder a vacunar al paciente y diferir la administración del rituximab 4 semanas; 2) si el paciente ya recibió rituximab, una opción razonable sería vacunar contra COVID-19 después de 4 a 8 semanas de haberlo recibido; 3) si la vacuna aún no está disponible y clínicamente es seguro diferir el rituximab, se debería retrasar su administración o utilizar un plan de tratamiento alternativo; 4) si la vacuna aun no está disponible y no es seguro diferir 4 semanas la administración del rituximab, se debería administrar el mismo y ofrecer la vacuna cuando se tenga acceso a la misma 6 . No existe consenso en este punto. Las recomendaciones del Colegio Americano de Reumatología sugieren discontinuar el tratamiento con metotrexato, inhibidores de la Janus quinasa, abatacept y pulsos intravenosos de ciclofosfamida hasta una semana después de administrada cada dosis de la vacuna (siempre y cuando la enfermedad se encuentre estable y si es posible desde el punto de vista clínico) 3 . Esta recomendación se basa en los resultados de la respuesta inmunitaria frente a otras vacunas como la de la gripe o neumococo en pacientes con EAS en tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, otras sociedades científicas abogan por la no suspensión del tratamiento a la hora de administrar la vacuna contra la COVID-19 5,6 . COVID-19 se basa en virus SARS-CoV-2 vivos atenuados, por lo que no están contraindicadas formalmente en pacientes con EAS. Puede inferirse que, en algunos casos, la respuesta frente a la vacuna será de menor intensidad y, por ende, la protección será menor. Esto remarca la necesidad de mantener las medidas físicas de protección como el uso de mascarilla facial, higiene de manos y distanciamiento físico sostenido, ya que la vacunación no evita la infección, sino que evita formas graves de la misma y, por tanto, no exime al paciente de cumplir las medidas físicas preventivas. Del mismo modo, la vacunación contra COVID-19 de los convivientes de pacientes con EAS es una forma de disminuir los riesgos de infección 3 . El acto de aconsejar la vacunación contra COVID-19 debe ser una decisión compartida entre el médico y el paciente, que debe evaluar si los efectos beneficiosos superan los riesgos potenciales de sufrir la infección. En los casos de pacientes con EAS que ya presentaron la COVID-19 de forma sintomática, parece razonable sugerir la misma pauta que para la población general y esperar 6 meses para administrar la vacuna. Las sociedades científicas que se han posicionado en relación con este tema están de acuerdo en ofrecer la vacunación contra COVID-19 a todos los pacientes con EAS, con cualquiera de las plataformas de vacunación aprobadas por las agencias reguladoras de medicamentos y hacen énfasis en que los beneficios potenciales de evitar una forma grave de COVID-19 superan los riesgos de los potenciales efectos adversos 3-6 . Con toda esta información, en el momento de prescribir la vacunación contra la COVID-19 en pacientes con EAS, es importante tener en cuenta los siguientes factores que potencialmente pueden influir tanto en los niveles de protección como en el desarrollo de efectos adversos: ejemplo) de anticuerpos de isotipo IgG contra la proteína S de SARS-CoV2 al cabo de 3 a 6 meses de administrada la vacuna. 7) Por último y no menos importante, la vacunación contra COVID-19 en pacientes con EAS, no los exime de mantener las medidas de protección física y social recomendadas, ya que son desconocidos los niveles de protección que ofrecerán las nuevas vacunas contra COVID-19 en pacientes con EAS. Promover la vacunación contra la COVID-19 en pacientes con EAS es poner por delante el elevado riego de padecer una forma grave de la infección frente al potencial riesgo de efectos secundarios. Cabe tener en cuenta que estos efectos secundarios graves son muy raros. Sin embargo, debido a la escasez de evidencia específica, el paciente debe participar en la decisión de recibir la vacuna. En este proceso debe contar con el asesoramiento del médico responsable que le trasmitirá la relación beneficio-riesgo derivada de su enfermedad, del grado de actividad y del tipo de tratamiento de base. En cualquier caso, es muy importante que el paciente siga manteniendo las medidas generales que se han comprobado efectivas para impedir la propagación del virus, así como mantener el tratamiento de su EAS. Abreviaturas: ARNm: ARN mensajero; EAS: enfermedad autoinmune sistémica; ISS: inmunosupresor; ND: no hay datos. Tabla 2: Escenarios clínicos de los pacientes con enfermedad autoinmune sistémica en el momento de la administración de la vacuna contra la COVID-19. Oportunidad para administrar la vacuna contra la COVID-19 EAS en remisión o con bajo nivel de actividad con dosis baja de PDN y sin ISS* Sin evidencia de actividad clínica ni inmunológica, sin utilización de PDN o con dosis  7,5 mg/día. Situación ideal para recibir la vacuna. Nivel de producción de anticuerpos frente a la vacuna (potencialmente) comparable a personas sin EAS. EAS en remisión o con bajo nivel de actividad con dosis baja de PDN y con ISS* Sin evidencia de actividad clínica ni inmunológica, sin utilización de PDN o con dosis  7,5 mg/día y con ISS. Situación ideal para recibir la vacuna. Nivel de producción de anticuerpos frente a la vacuna (potencialmente) inferior al de personas sin EAS. EAS con nivel de actividad moderada o grave, con dosis intermedias -altas de PDN y con ISS* Evidencia clínica de actividad grave o compromiso orgánico grave (riesgo vital). Tratar la EAS, evitar el daño orgánico y el riesgo vital. Una vez lograda la inducción de la remisión, planificar la vacunación. El uso de ISS en dosis altas no asegura la eficacia de la vacuna. Sin evidencia clínica de actividad grave o compromiso orgánico grave (sin riesgo vital). Con EAS estable, vacunar y posponer RTX 4 semanas. Si la vacuna no está disponible, diferir RTX si la clínica lo permite. Abreviaturas: EAS: enfermedad autoinmune sistémica, PDN: prednisona; ISS: inmunosupresores, RTX rituximab. * Incluye ISS de síntesis, biológicos e inhibidores de la Janus quinasa. from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry Ann Rheum Dis Epub ahead of print American College of Rheumatology guidance for COVID-19 vaccination in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases -version 1. Arthritis Rheumatol Canadian Rheumatology Association recommendation on COVID-19 vaccination in persons with autoimmune rheumatic disease Principles for COVID-19 vaccination in musculoskeletal and rheumatology for clinicians. Version 1, 14 th Looking beyond COVID-19 vaccine phase 3 trial Safety and efficacy of the BNT162b mRNA COVID-19 vaccine Safety and efficacy of the ChAd0x1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa and the UK Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia Safety, tolerability and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18-59 years: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1-2 clinical trial Double-blind, randomized, placebo controlled phase III clinical trial to evaluate the efficacy and safety of treating healthcare professional with the adsorbed COVID-19 (inactivated) vaccine Phase 1-2 trial of a SARS-CoV-2 recombinant spike protein nanoparticle vaccine Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine Immunogenicity and safety of anti-SARS-CoV-2 mRNA vaccines in patients with chronic inflammatory conditions and immunosuppressive therapy in a monocentric cohort Antibody response to a single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases The effect of disease-modifying antirheumatic drugs on vaccine immunogenicity in adults COVID-19 and autoimmunity Potential antigenic cross-reactivity between SARS CoV-2 and human tissue with a possible link to an increase in autoimmune diseases US Food and Drug Administration (FDA) (2020) Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting. FDA Briefing Document Moderna Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination AstraZeneca´s COVID-19 vaccine: benefits and risks in context Thrombotic thrombocytopenia after S vaccination -response from the manufacturer Safety and efficacy of single -dose Ad26.COV2.S vaccine against Covid-19