key: cord-0809748-1jlq6es9 authors: Wendt, Sebastian; Trawinski, Henning; Pietsch, Corinna; Borte, Michael; Lübbert, Christoph title: Impfungen date: 2021-10-28 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-021-01193-9 sha: db43045e898f01c5cab75e3f156750cc187595b1 doc_id: 809748 cord_uid: 1jlq6es9 Vaccination is considered one of the most important achievements of modern medicine and has saved millions of lives. As a result, the age-old fear of severe or fatal infectious diseases has largely been forgotten in society; however, the pandemic triggered by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) shows how quickly this fear can return. Also, many people have reservations about medical measures, especially if they are directed against vague dangers. Paradoxically, the success of vaccinations jeopardizes the acceptance. To counteract this development, this article provides information on basic vaccination principles, legal frameworks and components of vaccines. It explains the most important categories, goals, core elements of vaccination programs and the most important recommendations of the Standing Committee on Vaccination at the Robert Koch Institute (STIKO). It explains the current state of knowledge with respect to required resources, assessment of vaccine reactions, complication management and possible vaccine damage. Nach der Lektüre dieses Beitrags kennen Sie die grundlegenden Prinzipien, rechtlichen Rahmenbedingungen und Komponenten von Impfungen. überblicken Sie die wichtigsten Impfstoffkategorien, Ziele und Kernelemente von Impfprogrammen. kennen Sie die grundlegenden Empfehlungen der Ständigen Impfkommission beim Robert Koch-Institut (STIKO). sind Sie auf dem aktuellen Wissensstand in Bezug auf die erforderlichen Ressourcen, die Einschätzung von Impfreaktionen, das Komplikationsmanagement und mögliche Impfschäden. Impfungen gelten als eine der wichtigsten Errungenschaften der modernen Medizin und haben Millionen Menschenleben gerettet. Sie haben entscheidend dazu beigetragen, dass die uralte Angst vor schweren oder gar tödlichen Infektionskrankheiten in unserer Gesellschaft weitgehend in Vergessenheit geraten ist. So macht sich trotz der nachgewiesenen Erfolge des Impfwesens gerade in den Industrieländern ein wachsendes Misstrauen gegenüber Impfstoffen und Impfungen bemerkbar. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) versteht in diesem Zusammenhang unter "vaccine hesitancy" (Impfskepsis) eine verzögerte Akzeptanz von Impfungen bis hin zur vollständigen Ablehnung von Impfprogrammen [1] . Ein wichtiges Ziel dieses Übersichtsbeitrags ist daher neben umfassender Information auch die Überwindung von Impfskepsis und -ablehnung beim medizinischen Personal. 7 Merke Der Erfolg von Impfungen gefährdet paradoxerweise deren Akzeptanz. Der Grundgedanke der Schutzimpfung resultiert aus jahrtausendealten Beobachtungen, dass bestimmte Infektionskrankheiten einen Schutz gegen spätere gleichartige Erkrankungen induzieren können [2, 3] . So zeigte Edward Jenner (1749-1823) im Jahr 1796 die Schutzwirkung von niedrig pathogenen "Kuhpocken" ("cowpox virus") gegenüber echten Pocken ("Blattern" [4] ). Zurzeit sind in den Industrieländern mehr als 30 Humanimpfstoffe in Gebrauch. Die fortwährende Notwendigkeit wirksamer Impfstoffe und Impfkonzepte zeigt sich aktuell im Rahmen der Coronapandemie. Niemals zuvor wurden mehr Anstrengungen unternommen, in kürzester Zeit wirksame Impfstoffe zu entwickeln. Die Herstellung moderner Vakzinen, beispielsweise auf mRNA-Basis oder auf Basis adenoviraler Vektoren gegen "coronavirus disease 2019" (COVID- 19) , gegen das Ebolavirus oder auch Vaccination is considered one of the most important achievements of modern medicine and has saved millions of lives. As a result, the age-old fear of severe or fatal infectious diseases has largely been forgotten in society; however, the pandemic triggered by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) shows how quickly this fear can return. Also, many people have reservations about medical measures, especially if they are directed against vague dangers. Paradoxically, the success of vaccinations jeopardizes the acceptance. To counteract this development, this article provides information on basic vaccination principles, legal frameworks and components of vaccines. It explains the most important categories, goals, core elements of vaccination programs and the most important recommendations of the Standing Committee on Vaccination at the Robert Koch Institute (STIKO). It explains the current state of knowledge with respect to required resources, assessment of vaccine reactions, complication management and possible vaccine damage. Vaccines · Vaccination/immune response · Immunosuppression · Pregnancy · Vaccination/complications als experimentelle Ansätze in der Human-immunodeficiency-virus (HIV)-, Krebs-und Malariaforschung, ist nur der jüngste Erfolg einer langen Entdeckungs-und Forschungsgeschichte [5, 6] . Insbesondere die revolutionäre Technik neuartiger, Uracil-modifizierter mRNA-Impfstoffe hat gezeigt, dass auf diese Weise eine sehr starke Immunantwort und neutralisierende Antikörper induziert werden können. 7 Merke Nach der Verfügbarkeit von sauberem Trinkwasser sind Impfungen aus Public-Health-Sicht die wirksamste, kostengünstigste und bedeutsamste Präventionsstrategie in der Menschheitsgeschichte. Das Immunsystem des Menschen ist ein komplexes "Organnetzwerk" zur Abwehr von Fremdmolekülen, Krankheitserregern und malignen Zellen. Es wird durch Proteine (z. B. Antikörper), Immunzellen und Immunorgane gebildet. Man unterscheidet prinzipiell eine allgemeine/angeborene (unspezifische) von einer erworbenen (spezifischen) Immunantwort sowie andererseits eine humorale von einer zellulären Immunantwort. Zum zellulären Immunsystem gehören spezialisierte Immunzellen, die frei beweglich oder ortsständig in den Geweben vorkommen: -Granulozyten -Makrophagen -Dendritische Zellen -Natürliche Killerzellen -T-Lymphozyten -B-Lymphozyten Das humorale Immunsystem basiert auf Plasmaproteinen wie Antikörpern, Komplementfaktoren und Interleukinen. Die angeborene Immunantwort dient der schnellen Differenzierung von pathogenen bzw. körperfremden und nichtpatho-CME Das erworbene Immunsystem agiert dagegen zeitverzögert, aber pathogenspezifisch und nachhaltig ("Immungedächtnis"). Impfungen zielen vorwiegend auf diesen Teil des Immunsystems ab. Zentrale Zellen sind dabei die T-und B-Lymphozyten. Die Bildung von Lymphozyten erfolgt in den primären lymphoiden Organen (Thymus, Knochenmark); die Initiation der Immunantwort findet in den sekundären lymphoiden Organen (Lymphknoten, Milz, mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe [MALT]) statt. Die Selektivität der von den B-Zellen gebildeten Antikörper (Immunglobuline) sowie der T-und B-Zell-Rezeptoren entsteht durch zufällige genetische Rekombination. Dabei werden passende Antigene (Epitope) spezifisch erkannt. Durch antigene Kreuzimmunität auf Rezeptorebene wird das Erkennungsrepertoire für Pathogene nochmals erheblich gesteigert -allerdings mit der potenziellen Gefahr der Fehlinterpretation körpereigener Strukturen (Autoimmunerkrankung). Die Immunreaktion nach einer "klassischen" Impfung entspricht auf molekularer und zellulärer Ebene der Reaktion auf eine natürliche Infektion: Körperfremde Moleküle treffen auf antigenpräsentierende Zellen (z. B. dendritische Zellen) und werden über spezifische Rezeptoren als "fremd" erkannt, prozessiert und anschließend mittels Major-histocompatibility-complex(MHC)-Molekülen auf der Zelloberfläche präsentiert. Die Erkennung der präsentierten Pathogenbestandteile durch T-Lymphozyten setzt eine zytokinvermittelte Immunkaskade in Gang, die letztlich zur humoralen Immunantwort (Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten) mit Antikörperklassenwechsel (z. B. von Immunglobulin M zu Immunglobulin G und A) sowie zur Differenzierung in T-und B-lymphozytäre Gedächtniszellen führt. Die Entwicklung und Zulassung neuer Impfstoffe ist ein komplexer regulativer Prozess, der in der Regel mehrere Jahre -manchmal auch Jahrzehnte -dauert. Bevor ein Impfstoff auf den Markt kommt, werden mehrere Entwicklungs-und Testphasen durchlaufen. Zunächst werden die immunogenen Strukturen eines Erregers, gegen den ein Impfstoff entwickelt werden soll, genau charakterisiert. Anschließend erfolgt das Impfstoffdesign, z. B. durch Auswahl einer passenden Vakzineplattform. Dabei handelt es sich um bereits etablierte und bewährte Impfstoffsysteme (z. B. Vektorimpfstoffe), die mit dem identifizierten Antigen oder der genetischen Information nach dem "Baukastenprinzip" rekombiniert werden. Hat sich der Impfstoff im Tierversuch präklinisch bewährt, kann der Hersteller beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI) einen Antrag auf klinische Prüfung stellen. Dabei müssen -wie bei der Arzneimittelzulassung auch -3 klinische Prüfphasen (I-III) zwingend durchlaufen werden (Tab. 1). Die Informationen aus der präklinischen und klinischen Testung sind Voraussetzung für den zentralisierten Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur ( Bei der aktiven Immunisierung wird das Immunsystem gezielt mit Erregerantigenen in Kontakt gebracht, um eine schützende Immunantwort zu induzieren. Je nach Infektionskrankheit und Impfstoff ist für eine ausreichende Wirksamkeit die ein-oder mehrmalige Gabe des Impfstoffs erforderlich (Grundimmunisierung). Stimuliert man nach einiger Zeit mittels Impfstoffgabe die erregerspezifische Immunantwort erneut, spricht man von einer Booster-Impfung. Eine passive Immunisierung verfolgt das Ziel, den Schutz vor der Infektionskrankheit -zwar nur vorübergehend, aber dafür ganz unmittelbar -durch direkte Gabe von wirksamen Immunkomponenten zu erreichen. Anwendung finden hierbei spezifische Antikörper aus Blutspende oder monoklonaler Herstellung. Kombinationsimpfstoffe, in denen Antigene gegen unterschiedliche Infektionserreger enthalten sind, verringern die Gesamtzahl erforderlicher Impfstoffgaben und erlauben sowohl effiziente Impfschemata als auch eine bessere Compliance der zu Impfenden. Riegelungsimpfungen (oder Inkubationsimpfungen) finden bei Ausbrüchen einer Infektionskrankheit Anwendung: Zur großflächigen Unterbrechung der Erregerzirkulation wird bei ungeschützten Kontaktpersonen durch rasche aktive Impfung eine Immunantwort induziert [8] . Prophylaktische Impfungen sollen Infektionen verhindern. Abzugrenzen davon sind therapeutische Impfungen: Die Abwehr des Körpers gegen spezifische Antigene wird aktiviert, sodass eine bereits bestehende Infektion eliminiert werden kann [9] . Dieses Prinzip wird auch zur Bekämpfung von Tumorzellen verwendet [10] . Impfstoffkategorien und -technologien Aktive Impfstoffe lassen sich grob in drei Kategorien einteilen: Lebendimpfstoffe, Totimpfstoffe und genbasierte Impfstoffe (Tab. 2). Entscheidend für die Wirksamkeit ist eine optimierte Präsentation erregerspezifischer Antigene und Aktivierung des Immunsystems. Die dafür genutzten Technologien sind vielgestaltig, lassen sich aber zur besseren Orientierung bündeln. Namensgebend ist in aller Regel die Art des verwendeten Antigens bzw. das Herstellungsverfahren. Da teilweise innerhalb eines Präparats verschiedene Technologien kombiniert zur Anwendung kommen, ist eine trennscharfe Einordnung des Präparats zu einer einzelnen Impfstoffart nicht immer möglich, z. B. bei rekombinanten Toxoidimpfstoffen. CME Tab. 3 An dieser Stelle können nur besonders häufig nachgefragte Aspekte kurzgefasst aufgenommen werden. Für ausführlichere und vertiefte Darstellungen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen [12, 13] . Aluminiumsalze werden seit Jahrzehnten als Adjuvans in Impfstoffen eingesetzt [11] . Die Aluminiumkonzentration in Impfstoffpräparaten variiert stark und reicht von 0 bis 1,5 mg je Dosis [14] . Impfkritiker vermuten immer wieder einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Aluminiumsalzen durch Impfung und einer Gesundheitsbeeinträchtigung, beispielsweise im Sinne von Entwicklungsverzögerungen, Autismus-Spektrum-Störungen oder Autoimmunerkrankungen. Viele Studien, die diese Hypothese vermeintlich unterstützen, erweisen sich bei sorgfältiger wissenschaftlicher Betrachtung als für diese Fragestellung unzureichend konzipiert bzw. einseitig fehlinterpretiert. Hingegen widerlegen methodisch hochwertige Studien einen kausalen Zusammenhang klar [14] . Das Adjuvans Squalen wurde als ursächlich für das bis heute pathomechanistisch nicht geklärte "Golfkriegssyndrom" bei Kriegsveteranen genannt. Ein Zusammenhang wurde mittlerweile widerlegt: Den Soldaten waren weder squalenhaltige Impfstoffe verabreicht worden noch konnte durch Verabreichung squalenhaltiger Impfstoffe eine für kausal gehaltene squalenspezifische Antikörperantwort induziert werden [15] . Thiomersal ist ein Natriumsalz einer organischen Quecksilberverbindung und dient als Konservierungsstoff in kosmetischen und pharmazeutischen Produkten. Ein Zusammenhang zwischen einer Thiomersalexposition durch Impfung und dem Auftreten von Autismus-Spektrum-Störungen besteht nicht [14] . Mit Ausnahme pandemischer oder präpandemischer Influenzaimpfstoffe sind alle in Deutschland aktuell zugelassenen Impfstoffe zudem thiomersalfrei [16] . Impfempfehlungen für die deutsche Bevölkerung werden gemäß Infektionsschutzgesetz (IfSG) von der Ständigen Impfkommission (STIKO), einem unabhängigen Expertengremium beim Robert Koch-Institut (RKI), jährlich im Epidemiologischen Bulletin und auf den Internetseiten des RKI mit ausführlichen wissenschaftlichen Begründungen veröffentlicht [17] . Für die obersten Landesgesundheitsbehörden dienen die STIKO-Empfehlungen nach § 20 Abs. 3 IfSG als Grundlage für ihre öffentliche Empfehlung und sind gemäß Sozialgesetzbuch (SGB) V die Grundlage für die Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), ob eine Schutzimpfung als Pflichtleistung von der gesetzlichen Krankenkasse übernommen wird. Die Schutzimpfungs-Richtlinie des G-BA regelt die Einzelheiten zu Voraussetzungen, Art und Umfang der Leistungen mit besonderer Berücksichtigung der Bedeutung der Schutzimpfungen für die öffentliche Gesundheit ( § 20 Abs. 1 Satz 3 SGB V; [18] ). Sachsen gibt als einziges Bundesland mit einer landeseigenen Impfkommission (Sächsische Impfkommission [SIKO] ) lokale Impfempfehlungen heraus [19] . Beide Impfkommissionen publizieren in ihren Empfehlungen übersichtliche Impfkalender für die Standardimpfungen bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (Abb. 1). Stan- dardimpfungen (S) sind generell empfohlene Impfungen -unabhängig von einem spezifischen Risikoprofil. Daneben gibt es auch Impfempfehlungen für bestimmte Risikogruppen in Form von Indikationsimpfungen (I) sowie Impfungen bei beruflichem Risiko (B). Auffrischimpfungen (A) dienen der Aktualisierung des Impfschutzes; Reiseimpfungen (R) können je nach Reiseziel, Aufenthaltsdauer und Reisestil indiziert sein. Die Empfehlungen entfalten keine unmittelbare rechtliche Wirkung -sie spiegeln lediglich den "aktuellen Stand der Wissenschaft" wider. Weitere Impfindikationen, die nicht in den STIKO-Empfehlungen enthalten sind, kann es auf Basis existierender Impfstoffzulassungen und durch Empfehlungen weiterer Fachgesellschaften geben. Erst unmittelbar vor Anwendung sollen Impfstoffe aus dem Kühlschrank genommen und unter sterilen Kautelen aufgezogen und injiziert werden (Herstellerangaben beachten). Zu kalte Impfflüssigkeiten bergen allerdings die Gefahr von Gewebstraumatisierungen und Entzündungen. Für die Hygienegrundsätze sind die entsprechenden Empfehlungen der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) zu beachten [20] . Leichte Schmerzen am Injektionsort sind auch bei richtiger Applikation möglich, was im Aufklärungsgespräch erwähnt werden sollte. Evidenzbasierte Empfehlungen zur möglichst schmerz-und stressfreien Impfung sind vielfach publiziert [21] . Das Personal sollte eine ruhige Ausstrahlung haben, sachkundig und patientenorientiert sein. Gegebenenfalls können Lokalanästhetika (Schmerzpflaster, anästhesierende Cremes, Eisspray) zur Anwendung kommen. Auch die zügige Injektion, ruhiges Atmen, das Sprechen mit dem Personal sowie das "Wegsehen" oder Ablenkung durch Musik während der Injektion reduzieren mögliche Schmerzen. Das PEI informiert im Falle von Lieferengpässen und Nichtverfügbarkeit von Impfstoffen (https://www.pei.de/lieferengpaesse). Die STIKO gibt in ihren Empfehlungen spezifische Handlungshinweise, wenn keine Impfstoffe mit gleicher Antigenzusammensetzung verfügbar sind. Impfungen sollten in der Regel -sofern es sich nicht um indizierte postexpositionelle Impfungen handelt -nicht während akuter Erkrankungen verabreicht werden. "Impftypische" UAW wie -Schmerzen, -Fieber, -Kopf-und Gliederschmerzen, -Abgeschlagenheit, CME Infobox 1 Totimpfstoffe werden aufgrund der enthaltenen Adjuvanzien (Adsorbatimpfstoffe) tief intramuskulär appliziert. Lebendimpfstoffe können subkutan oder intramuskulär verabreicht werden. Bei Patienten mit Gerinnungsstörungen bzw. unter Antikoagulation ist die intramuskuläre Injektion laut Fachinformationen in der Regel formal kontraindiziert. Nach Nutzen-Risiko-Abwägung kann die Impfung in vielen Fällen bei Verwendung besonders dünner Kanülen und mit anschließender mehrminütiger Kompression dennoch "off label" erfolgen [22] . Die meisten Adsorbatimpfstoffe können bei Kontraindikationen für die intramuskuläre Gabe alternativ auch subkutan gegeben werden, sofern sie dafür zugelassen sind. Der Wirkstoff muss bei der intramuskulären Gabe sicher im Muskelgewebe appliziert werden, um eine ausreichende Immunantwort zu erreichen und Komplikationen bei Adsorbatimpfstoffen zu vermeiden. Die intramuskuläre Injektion erfolgt in einem 90°-Winkel, die subkutane Impfung im 45°-Winkel zur Hautoberfläche. Eine Aspiration ist vor der Injektion an den oben genannten Injektionsstellen nicht notwendig. Der Impfstoff soll zügig injiziert werden. Erfolgen mehrere Impfungen simultan, soll ein Mindestabstand von ≥ 2,5 cm zwischen den Injektionsorten eingehalten werden. Aktiv-und Passivimpfstoffe (Immunglobuline) müssen bei simultaner Gabe in verschiedene Extremitäten appliziert werden (z. B. simultane Aktiv-/Passivimpfung gegen Hepatitis B). Die Injektionsorte und korrespondierenden Impfstoffe müssen in der Patientenakte dokumentiert werden. Die meisten unerwünschten Wirkungen von Impfungen sind mild und vorübergehend. Die STIKO hat Kriterien entwickelt, um übliche (nicht meldepflichtige) Impfreaktionen von Impfkomplikationen abzugrenzen [17] . Übliche Impfreaktionen sind vorübergehende, meist 1-3 Tage anhaltende Lokal-(Rötung, Schwellung, Schmerzen) und Allgemeinreaktionen (z. B. Fieber < 39,5°C, Kopf-und Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit, lokale Lymphknotenschwellung, Übelkeit) als Ausdruck der Reaktion des Immunsystems auf den Impfstoff. Hierzu zählen auch Symptome einer "Impfkrankheit", die bei 5-10 % der Geimpften 1-3 Wochen nach einer attenuierten Lebendimpfung (Masern, Mumps, Röteln [MMR], Varizellen) auftritt, z. B. mit Exanthem, Parotisschwellung und flüchtigen Arthralgien. Zur Linderung von Fieber und Schmerzen nach Impfungen können nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z. B. Ibuprofen) oder Paracetamol eingenommen werden. Von einer prophylaktischen Einnahme von NSAR oder Paracetamol zum Zeitpunkt oder kurz nach der Impfung wird wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Immunantwort über Hemmung der Cyclooxygenase 2 aber abgeraten [26, 27] . Synkopale (vasovagale) Reaktionen als Zeichen einer Angstoder Schmerzreaktion auf die Impfung treten typischerweise bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen innerhalb von 15 min nach der Impfung auf und können zu sturzbedingten Verletzungen führen. Deshalb werden v. a. für diese Altersgruppe eine Impfung im Sitzen oder Liegen und eine Nachbeobachtungzeit von 15 min empfohlen. Alle Reaktionen, die nicht unter die STIKO-Definition üblicher Impfreaktionen fallen, nicht anderweitig zu erklären sind (Koin-zidenz) und im zeitlichen Zusammenhang zur Impfung stehen (Auftreten bei Lokalreaktionen bis zu 7 Tage nach Impfung, bei systemischen Reaktionen bis zu 7 Tage nach Impfung mit Totimpfstoff bzw. 21 Tage nach Lebendimpfung), müssen als Verdacht auf eine Impfkomplikation gemeldet werden [28] . Hierzu gehören auch allergische Sofortreaktionen (Anaphylaxie) auf im Impfstoff enthaltene Bestandteile wie Hühnereiweiß (z. B. Gelbfieber-, Influenzaimpfstoffe), Neomycin (z. B. Mumps-, Masern-, Röteln-oder Hepatitis-A-Impfstoffe) oder Polyethylenglykol (z. B. COVID-19-Impfstoffe auf mRNA-Basis). Eine Übersicht potenzieller Allergene in Impfstoffen findet sich unter https://www.vaccinesafety.edu/ components-Allergens. Anaphylaktische Reaktionen nach Impfungen sind mit 0,4-11,8 Fällen pro 1 Mio. verabreichter Impfstoffdosen sehr selten [17] . In impfenden Einrichtungen muss der Umgang mit anaphylaktischen Reaktionen geschult werden und eine Notfallausstattung vorhanden sein, u. a. Adrenalinampullen 1 mg/ml zur intramuskulären Gabe. Nach Impfung gegen humane Papillomviren kam es in Dänemark und Japan zu Verdachtsfallmeldungen eines komplexen regionalen Schmerzsyndroms ("complex regional pain syndrome" [CRPS]) und posturalen Tachykardiesyndroms (POTS). Groß angelegte Studien ergaben jedoch keinen Anhalt für einen statistischen Zusammenhang [29, 30] . Vor allem nach der ersten Gabe der Rotavirusimpfung tritt bei Kindern aus Ländern mit hohem und mittlerem Einkommen geringfügig häufiger eine Darminvagination auf [30] . Das Gesamtrisiko für eine Invagination bis zum Ende des ersten Lebensjahrs zeigte sich in einer Studie des PEI jedoch nicht erhöht gegenüber ungeimpften Kindern [31] . Nach Anwendung eines AS03-adjuvantierten pandemischen Influenzaimpfstoffs in der Saison 2009/2010 wurden in einigen Ländern (Skandinavien, Frankreich, Großbritannien) gehäuft Fälle von Narkolepsie beobachtet. Als Ursache wird eine molekulare Mimikry vermutet, durch die Antikörper induziert wurden, die sich gegen einen Rezeptor des schlafrhythmusregulierenden Hormons Hypocretin richten [13] . Eine Assoziation zwischen der saisonalen Influenzaimpfung und der Narkolepsie besteht nicht [32] . In der Phase-III-Studie zur chimären tetravalenten Denguevakzine traten bei seronegativen Personen im Rahmen einer antikörperabhängigen Verstärkungsreaktion ("antibody-dependent enhancement" [ADE]) gehäuft Durchbruchsinfektionen mit schwerem Krankheitsverlauf auf. Die Anwendung des Impfstoffs ist deshalb streng auf Personen im Alter von 9 bis 45 Jahren beschränkt, die in Endemiegebieten leben und in der Vergangenheit bereits gesichert mit Dengueviren infiziert waren [30] . Die Immunisierung mit SARS-CoV-2-Vektorimpfstoffen (insbesondere ChAdOx1 nCoV-19) ist mit thrombembolischen Ereignissen und einem Thrombose-mit-Thrombozytopenie-Syndrom assoziiert [33] . Nach Impfung mit mRNA-Impfstoffen traten vereinzelt anaphylaktische Reaktionen auf. Zudem wird eine Assoziation mit Myokarditiden diskutiert, insbesondere bei jüngeren männlichen Impflingen [33] . Das Gesundheitsamt leitet die Meldung in pseudonymisierter Form an das PEI als zuständige Oberbehörde weiter. Des Weiteren besteht eine ärztliche Meldepflicht für UAW an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (https://www.akdae.de). Laut § 2 Nr. 11 IfSG ist ein Impfschaden definiert als die "gesundheitliche und wirtschaftliche Folge einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung durch die Schutzimpfung". Ein Impfschaden liegt auch vor, wenn mit vermehrungsfähigen Erregern (Lebendimpfung) geimpft wurde und eine andere als die geimpfte Person geschädigt wurde. Bei öffentlich empfohlenen Impfungen stehen Betroffenen laut § 60 IfSG Versorgungsleistungen nach dem Bundesversorgungsgesetz zu. Voraussetzung ist laut § 61 IfSG ein wahrscheinlicher kausaler Zusammenhang der Gesundheitsstörung mit der Impfung. Die Gesundheitsstörung darf nicht nur vorübergehend bestehen (mindestens 6 Monate). Geschädigte oder die Eltern bzw. Sorgeberechtigten müssen einen Antrag beim zuständigen Versorgungsamt stellen. Patienten sind immunsupprimiert, wenn ein angeborener Immundefekt (z. B. Antikörpermangelsyndrom, "severe combined immunodeficiency" [SCID]) oder erworbener Immundefekt (z. B. HIV-Infektion, dialysepflichtige Niereninsuffizienz, schlecht eingestellter Diabetes mellitus) oder eine tumorassoziierte Immundefizienz vorliegt, sie unter zytoreduktiver Chemotherapie oder medikamentöser immunsuppressiver Therapie (z. B. mit Tumor-Nekrose-Faktor-Antagonisten) stehen sowie nach Organ-, Knochenmarkoder Stammzelltransplantation und bei chirurgischer bzw. funktioneller Asplenie. Es gibt allerdings keine validen Schwellenwerte für den Grad der Immunsuppression. Eine für die Impfpraxis taugliche Differenzierung des Schweregrads der Immunsuppression in Grad I-III wurde z. B. von Wiedermann et al. 2016 publiziert ([34] ; Tab. 4). Immunsupprimierte Patienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko bezüglich der Häufigkeit und Schwere impfpräventabler Infektionskrankheiten [35, 36, 37] . Eine Immunsuppression zählt z. B. zu den stärksten Risikofaktoren für Hospitalisierungen bei Influenza, invasiven Pneumokokkeninfektionen und Herpes zoster [38, 39, 40, 41] . Andererseits sind die Impfquoten ausgerechnet bei diesem Risikokollektiv oft zu gering. So zeigen Daten der gesetzlichen Krankenversicherung, dass der Anteil der gegen Influenza geimpften erwachsenen Patienten mit rheumatischer Erkrankung nur um 10 % über den Impfraten bei gesunden Gleichaltrigen liegt [42] . Eine Ursache dafür könnte ungenügendes Fachwissen bezüglich Impfungen bei Immunsuppression sein. Die STIKO-Arbeitsgemeinschaft "Impfen bei Immundefizienz" hat mittlerweile vier öffentlich zugängliche Publikationen mit ausführlichen Anwendungshinweisen für Impfungen bei Immunsupprimierten verfasst [43, 44, 45, 46] . Daneben finden sich in den STIKO-Impfempfehlungen mehrere Indikationsimpfungen bei Immunsuppression [17] . 7 Merke Insbesondere bei Immunsupprimierten sollte versucht werden, einen möglichst weitreichenden Impfschutz aufzubauen. Bestimmte Grundsätze sind bei der Impfentscheidung hilfreich: Totimpfstoffe können, da sie kein vermehrungsfähiges Pathogen enthalten, bei Immunsupprimierten in der Regel ohne zusätzliche Risiken verimpft werden (kein Infektionsrisiko). Allerdings kann die protektive Wirkung je nach Art und Grad der Immunsuppression eingeschränkt sein. Aufgrund theoretischer Erwägungen bzw. aus Einzelstudien gibt es Hinweise, dass Kombinationsimpfstoffe immunogener sind und hier ggf. bevorzugt eingesetzt werden sollten [34] . Für einige Impfungen kann der Impferfolg anhand akzeptierter Titergrenzwerte abgeschätzt werden, z. B. hinsichtlich Hepatitis B, Tetanus oder Tollwut [45] ; allerdings korreliert die Antikörperantwort nicht immer mit dem tatsächlichen Protektionsgrad. Zudem ist die ebenso wichtige zelluläre Immunität im klinischen Alltag meist nicht bestimmbar. Die Bewertung des Einsatzes von Lebendimpfstoffen bei Immunsupprimierten ist komplex; empirische Belege für eine Patientengefährdung sind rar und beziehen sich meist auf primäre Immundefekte [45] . Aus Sicherheitsaspekten sollte auf Impfstoffe mit vermehrungsfähigen Pathogenen bei Immunsupprimierten möglichst verzichtet werden, wenn ein alternativer Totimpfstoff zur Verfügung steht (z. B. bei Polio, Herpes zoster, Influenza, Typhus, Cholera) oder eine vorangeschaltete Titerbestimmung die Notwendigkeit der Impfung revidieren kann. Wenn die Zeitdauer der Immunsuppression absehbar ist und die Umstände es erlauben, können Lebendimpfstoffe mit einem Mindestabstand von 2 Wochen vor der Immunkompromittierung verabreicht werden. Unter schwerer Immunsuppression (Grad III) besteht für Lebendimpfungen eine absolute Kontraindikation. Sofern die Immunsuppression "nicht relevant" ist (Grad I), können Lebendimpfstoffe entsprechend den Herstellerangaben eingesetzt werden. Bei leichter bis mittlerer Immunsuppression (Grad II) ist die Applikation von Lebendimpfstoffen nur nach strenger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung möglich. Bei Unsicherheiten empfiehlt sich ein nicht evidenzbasiertes pragmatisches Vorgehen [35] : z. B. Impfung eines "Testtotimpfstoffs" (z. B. Tetanusimpfung) und Titerbestimmung nach 4-6 Wochen mit paralleler Bestimmung der CD4-Zell-Zahl. Wenn die Titer in den protektiven Bereich steigen und die CD4-Zellen > 200/μl liegen, können Lebendimpfstoffe in der Regel relativ sicher eingesetzt werden. In jedem Fall ist die ausführliche Risikoaufklärung und Dokumentation wichtig ("off label use"). Sofern eine medikamentöse Immunsuppression im Verlauf beendet werden kann, können Lebendimpfstoffe nach einem bestimmten Mindestabstand eingesetzt werden (Übersichtstabelle in [46] ). Die medikamentöse Immunsuppression kann dann 2-4 Wochen nach der Impfung fortgesetzt werden. Es gibt bisher keine belastbaren Hinweise, dass Impfungen Grunderkrankungsschübe auslösen; andererseits gibt es aber Grund zur Annahme, dass die impfpräventable Infektionskrankheit CME GvHD "graft-vs-host disease", HIV "human immunodeficiency virus" Krankheitsschübe auslösen kann, z. B. eine Influenza bei multipler Sklerose [47] . Impfungen der Mutter mit Totimpfstoffen sind in der Schwangerschaft und Stillzeit prinzipiell möglich. Jedoch sollen nicht dringlich indizierte Impfungen in der Schwangerschaft unterbleiben, v. a. im ersten Trimenon [17] . Von der STIKO explizit in der Schwangerschaft empfohlen wird die Influenzaimpfung im zweiten Trimenon (bei Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus oder Asthma bronchiale bereits im ersten Trimenon) zum Schutz der Mutter vor einem schweren Krankheitsverlauf (erhöhtes Pneumonie-und Sterberi-siko), einer erhöhten Frühgeburtlichkeit und erhöhten Rate von Aborten und Totgeburten [48] Eine versehentliche Impfung mit Lebendimpfstoffen in der Schwangerschaft stellt aber wie bei Totimpfstoffen keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch dar. Die Lebendimpfung gegen Gelbfieber darf in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation (nicht verschiebbare Reise ins Endemiegebiet) und nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden [17] . In der Stillzeit können bei bestehender Indikation alle Lebendimpfstoffe verabreicht werden -eine Ausnahme ist die Gelbfieberimpfung wegen des Risikos einer Meningoenzephalitis beim Säugling. Die STIKO empfiehlt noch ungeimpften Schwangeren die COVID-19-Impfung mit zwei Dosen eines mRNA-Impfstoffs ab dem zweiten Trimenon [17] . Wenn die Schwangerschaft nach bereits erfolgter Erstimpfung festgestellt wurde, sollte die Zweitimpfung erst ab dem zweiten Trimenon durchgeführt werden. Darüber hinaus empfiehlt die STIKO auch ungeimpften Stillenden die Impfung mit zwei Dosen eines mRNA-Impfstoffs. 5 Impfungen gelten als eine der wichtigsten Errungenschaften der modernen Medizin und haben Millionen Menschenleben gerettet. 5 Gerade in den Industrieländern liegen große Epidemien und Erfahrung mit schweren Infektionskrankheiten bereits länger zurück, sodass viele Menschen die Impfprävention kritisch bzw. skeptisch betrachten oder diese ganz ablehnen. Der Erfolg von Impfungen gefährdet paradoxerweise ihre Akzeptanz. 5 Schutzimpfungen sind nach den Regeln der ärztlichen Kunst und unter Beachtung von Indikation, Anwendungsvoraussetzungen und Kontraindikationen durchzuführen. Zum Impfen ist jeder approbierte Arzt berechtigt. 5 Lokal-wie Allgemeinreaktionen nach Impfung verlaufen so gut wie immer selbstlimitierend. 5 Impfkomplikationen wie allergische Sofortreaktionen sind meldepflichtig. 5 Echte Impfschäden sind eine Rarität und staatlich über das Bundesversorgungsgesetz abgesichert. 5 Unter Beachtung der Kontraindikationen sind Impfungen auch bei besonders vulnerablen Patientenpopulationen wie Immunsupprimierten und Schwangeren eine sichere medizinische Maßnahme. Vaccine hesitancy: definition, scope and determinants A brief history of vaccines & vaccination in India The history of the smallpox vaccine Zur Geschichte der Schutzimpfung Histoire et principes de la vaccination A brief history of vaccines and vaccination Herstellung und Prüfung von Impfstoffen The case for ring vaccinations with special consideration of oral cholera vaccines Editorial overview: preventive and therapeutic vaccines: vaccination against viral disease-current advances and challenges Emerging concepts in the science of vaccine adjuvants Empfehlungen zum Vorgehen bei Auftreten ungewöhnlicher neurologischer Symptome in zeitlichem Zusammenhang mit Impfungen im Kindes-und Jugendalter Sicherheit und Verträglickeit von Impfungen Vaccine safety issues at the turn of the 21st century Evolving pharmacovigilance requirements with novel vaccines and vaccine components Ständige Impfkommission (STIKO) (2021) Empfehlungen der Ständigen Impfkommission beim Robert Koch-Institut 2021 2021) Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses über Schutzimpfungen nach § 20i Absatz 1 SGB V Sächsische Impfkommission (SIKO) (2021) Empfehlungen der Sächsischen Impfkommission zur Durchführung von Schutzimpfungen im Freistaat Sachsen. Impfempfehlung E 1 Anforderungen an die Hygiene bei Punktionen und Injektionen Reducing pain at the time of vaccination: WHO position paper blob=publicationFile. Zugegriffen: 9 Avoiding shoulder injury from intramuscular vaccines Immunisation procedures: the green book Effects of prophylactic and therapeutic paracetamol treatment during vaccination on hepatitis B antibody levels in adults: two open-label, randomized controlled trials Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials Speer CP, Gahr M, Dötsch J (Hrsg) Pädiatrie Novel vaccine safety issues and areas that would benefit from further research Risikofaktoren für Invagination bei Kindern unter einem Jahr mit Schwerpunkt Rotavirusimpfstoffe: retrospektive multizentrische gematchte Fall-Kontrolle-Studie Vaccines for preventing influenza in healthy children Verdachtsfälle von Nebenwirkungen und Impfkomplikationen nach Impfung zum Schutz vor COVID-19 Impfungen bei Immundefekten/ Immunsuppression -Expertenstatement und Empfehlungen Vaccination recommendations for adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host Overwhelming postsplenectomy infection: a prospective multicenter cohort study Hospitalization in two waves of pandemic influenza A(H1N1) in England Incidence of herpes zoster amongst adults varies by severity of immunosuppression The effect of underlying clinical conditions on the risk of developing invasive pneumococcal disease in England Mortality of 2009 pandemic influenza A(H1N1) in Germany Influenza and pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis in comparison with age-and sexmatched controls: results of a claims data analysis Impfen bei Immundefizienz: Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (II) Impfen bei 1. Primären Immundefekterkrankungen und 2. HIV-Infektion Impfen bei Immundefizienz: Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (III) Impfen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen (antineoplastische Therapie, Stammzelltransplantation) Impfen bei Immundefizienz: Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (I) Grundlagenpapier Impfen bei Immundefizienz: Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (IV) Impfen bei Autoimmunkrankheiten, bei anderen chronischentzündlichen Erkrankungen und unter immunmodulatorischer Therapie Temporal relationship between environmental influenza A and Epstein-Barr viral infections and high multiple sclerosis relapse occurrence Interessenkonflikt. Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.