key: cord-0833749-umijht1k authors: Walter, Uwe; Volmer, Erik; Wittstock, Matthias; Storch, Alexander; Weber, Marc‑André; Großmann, Annette title: Hirnvenen- und Sinusthrombose nach COVID-19-Schutzimpfung: Neurologisch-radiologisches Prozedere date: 2021-07-29 journal: Radiologe DOI: 10.1007/s00117-021-00887-3 sha: 7dd21e56b548abccaf242f52bab71f1dfa575cc2 doc_id: 833749 cord_uid: umijht1k BACKGROUND: Vaccine-induced cerebral venous and sinus thrombosis (VI-CVST) is a rare complication in recipients of the adenovirus-vectored coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine ChAdOx1 nCov-19 (Vaxzevria®; AstraZeneca). OBJECTIVES: Development of a diagnostic and therapeutic standard. MATERIALS AND METHODS: Analysis of clinical and basic research findings, expert opinions, and experience with our own cases. RESULTS: VI-CVST usually manifests on day 4–24 after vaccination, mostly in individuals aged < 60 years, and women. In the majority there is an immune pathogenesis caused by antibodies against platelet factor 4/polyanion complexes, leading to thrombotic thrombocytopenia which can result in severe, sometimes fatal, course. The cardinal symptom is headache worsening within days which, however, also can be of variable intensity. Other possible symptoms are seizures, visual disturbance, focal neurological deficits and signs of increased intracranial pressure. If VI-CVST is suspected, the determination of plasma D‑dimer level, platelet count, and screening for heparin-induced thrombocytopenia (HIT-2) are essential for treatment decision-making. Magnetic resonance imaging (MRI) with venous MR-angiography is the neuroimaging modality of choice to confirm or exclude VI-CVST. On T2* susceptibility-weighted MRI, the clot in the sinuses or veins produces marked susceptibility artifacts (“blooming”), which also enables the detection of isolated cortical venous thromboses. MRI/MR-angiography or computed tomography (CT)/CT-angiography usually allow—in combination with clinical and laboratory findings—reliable diagnosis of VI-CVST. CONCLUSIONS: The clinical suspicion of VI-CVST calls for urgent laboratory and neuroimaging workup. In the presence of thrombocytopenia and/or pathogenic antibodies, specific medications for anticoagulation and immunomodulation are recommended. ist eine seltene Impfkomplikation. Fragestellung: Entwicklung eines diagnostischen und therapeutischen Standards. Material und Methode: Es werden Grundlagenarbeiten und Expertenempfehlungen sowie Erfahrungen in eigenen Fällen ausgewertet. Ergebnisse: Die VI-CVST tritt i. d. R. 4-24 Tage nach der Impfung auf, vorwiegend bei unter 60-Jährigen und bei Frauen. Meist spielt eine Immungenese durch Antikörper gegen Plättchenfaktor-4/Polyanion-Komplexe eine pathogenetische Rolle, die zu thrombotischer Thrombozytopenie und z. T. schweren klinischen, auch tödlichen Verläufen führt. Leitsymptom ist der Kopfschmerz, der meist während einiger Tage an Intensität zunimmt und variabel sein kann. Auch Krampfanfälle, Sehstörungen, fokal-neurologische Symptome und Zeichen des erhöhten Hirndrucks sind möglich. Bei Verdacht auf VI-CVST ist die Kontrolle von D-Dimeren, Thrombozytenzahl und Screening auf eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT2) therapeutisch richtungweisend. Bildgebende Methode der Wahl zur Bestätigung bzw. Ausschluss der VI-CVST ist die Magnetresonanztomographie (MRT) mit venöser MR-Angiographie (MRA). In MRT-T2*-und suszeptibilitätsgewichteten (SWI) Sequenzen verursacht der Thrombus ausgeprägte Suszeptibilitätsartefakte (Blooming), so dass auch isolierte Thrombosen kortikaler Venen detektiert werden können. Mit der MRT/MRA bzw. Computertomographie (CT)/CT-Angiographie kann die Diagnose einer VI-CVST in Synopse mit den klinischen und Laborbefunden meist zuverlässig gestellt werden. Schlussfolgerung: Die VI-CVST erfordert die rasche labormedizinische und radiologische Diagnostik. Bei Nachweis einer Thrombozytopenie und/oder pathogener Antikörper werden spezifische Therapien zur Antikoagulation und Immunmodulation empfohlen. Schlüsselwörter SARS-CoV-2 · Impfkomplikation · Magnetresonanztomographie · Vakzininduzierte thrombotische Thrombozytopenie · Intravenöse Immunglobuline Das Bekanntwerden von teilweise tödlich verlaufenen Fällen mit zerebraler Venenund Sinusthrombose (CVST) nach Impfung mit der COVID- 19 [2] . Von den bis dahin in Deutschland bei > 1,6 Mio. verabreichten Impfdosen der Firma Astra-Zeneca aufgetretenen 13 Fällen mit VI-CVST waren mehrere tödlich verlaufen. Die Thrombosen traten 4-16 Tage nach der Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine bei 12 Frauen und einem Mann im Alter von 20-63 Jahren auf [3] . Die Ähnlichkeit mit der heparininduzierten, antikörperbedingten Thrombozytopenie (HIT2) motivierte mehrere europäische Arbeitsgruppen zur Aufklärung des angenommenen autoimmunologischen Prozesses [4] [5] [6] . Die Arbeitsgruppe um Prof. Greinacher von der Universitätsmedizin Greifswald konnte in Kooperation mit dem Robert-Koch-Institut (RKI) erstmals den antikörpervermittelten Pathomechanismus belegen [3, 4] . Zuvor waren bereits bei an COVID-19-Erkrankten auffällig hohe Antikörpertiter gegen Plättchenfaktor 4 (PF4)/ Heparin gefunden worden, die allerdings ohne thrombozytenaktivierende Wirkung waren [7] . Die neuen Erkenntnisse legen nahe, dass durch den adenovirusbasierten Vektorimpfstoff -anders als durch das SARS-CoV-2-Virus selbst -thrombo-zytenaktivierende Antikörper gegen PF4/ Polyanion-Komplexe induziert werden [4] [5] [6] . Diese können in Einzelfällen zu einer Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung, DIC) mit Entwicklung von Thrombosen an atypischen Lokalisationen führen, insbesondere CVST, aber auch in den Mesenterialvenen und vereinzelt in Arterien [4] [5] [6] 8] . Diese Komplikation wird als vakzininduzierte thrombotische Thrombozytopenie (VITT) bezeichnet [4] . Gemäß einem neueren Review kann die VITT 4-24 Tage nach der Impfung auftreten [9] . Nach Prüfung dieser Fälle durch die EMA und das RKI wurden die Informationen über das seltene Risiko impfassoziierter Thrombosen mit Thrombozytopenie in den am 18. März 2021 aktualisierten Aufklärungsbogen für die COVID-19-Schutzimpfung mit einem Vektorimpfstoff aufgenommen [1] . Zudem empfiehlt die Ständige Impfkommission die Impfung mit der AstraZeneca-Vakzine im Regelfall nur bei Menschen im Alter ≥ 60 Jahre, während bei Jüngeren eine individuelle Entscheidung für die Impfung mit dieser Vakzine möglich bleibt, dienachAufklärungüber dieRisiken gemeinsam von Arzt/Ärztin und PatientIn getroffen werden muss [1] . Insbesondere sollen alle Personen, die nach der Impfung neurologische Symptome aufweisen, wie starke oder anhaltende Kopfschmerzen oder Sehstörungen, oder bei denen nach einigen Tagen auf der Haut Blutergüsse oder punktförmige Hautblutungen (Petechien) außerhalb des Verabreichungsortes der Impfung auftreten, umgehend einen Arzt aufsuchen. Inzwischen wurden auch für die Einmal-Vakzine der Firma Johnson & Johnson (COVID-19 Vaccine Janssen Injektionssuspension ® ) mehrere Fälle mit VITT (ausschließlich Frauen) berichtet [9] ; daher wurde auch für diese Vakzine ein Rote-Hand-Brief mit der Empfehlung herausgegeben, auf Zeichen einer Thrombose in den ersten 3 Wochen nach Impfung zu achten, insbesondere bei Frauen; die epidemiologische Relevanz ist hier allerdings noch unklar. Die Zahl der bekannten Fälle in Deutschland mit gefährlichen VI-CVST in Zusammenhang mit der AstraZeneca-Vakzine lag am 26.03.2021 bei 15 [10] . Dies entspricht, in Relation zu ca. 2,1 Mio. zwischen dem 29.01.2021 und dem 19.03.2021 mit dieser Vakzine Geimpften (RKI-Impfquoten), einer Quote von ca. 4,3 Fällen auf 100.000 Geimpfte (unter 65-Jährige). Im Vergleich mit der Inzidenz der spontanen CVST (ca. 1,3/100.000 Einwohner [11] ) spricht dies für ein relativ erhöhtes Risiko der VI-CVST. Davon sind bislang weit überwiegend Frauen im Alter von bis zu 63 Jahren (seltener auch älter) betroffen [3-6, 8, 9] . Neben ausgedehnten (teils tödlich verlaufenden) Thrombosen der großen intrakraniellen Sinus konnten auch rein kortikale zerebrale Venenthrombosen beobachtet werden. Die kraniozerebrale Symptomatik von VI-CVST und spontaner aseptischer CVST unterscheidet sich nicht: subakute bis akute, i. d. R. holozephale Kopfschmerzen, epileptische Anfälle, -Wesensveränderung, Delir, -Sehstörungen, zentrale Paresen und andere fokalneurologische Symptome, -Bewusstseinseintrübung bis zum Koma. Da bei der VI-CVST zusätzlich oft eine Thrombozytopenie infolge der DIC auftritt, ist auf damit ggf. verbundene zusätzliche Blutungszeichen zu achten: kutane Hämatome, -Petechien, anhaltende Nachblutung kutaner Punktionsstellen, evtl. gastrointestinale Blutungen. Bei venöser Thrombose jeglicher Lokalisation ist i. d. R. eine D-Dimer-Erhöhung im Plasma nachweisbar. Ein normaler D-Dimer-Wert schließt allerdings eine CVST nicht vollständig aus, insbesondere bei Patienten mit (1) isolierten Kopfschmerzen oder (2) seit > 1 Woche bestehender Tab. 1 Magnetresonanztomographie(MRT)-Protokoll bei Verdacht auf vakzininduzierte zerebrale Venen-und Sinusthrombose (VI-CVST; Siemens Avanto; 1,5 T) Nativ Ggf. Kontrastmittel Wichtung T2 T2 T2 T2 T1 T1 T1 Sequenzname DWI PC 3D 10_10_10 FLAIR T2*/HEMO T1 Zentrale Aussparung "Pseudofluss" "Pseudofluss" T1w 3D postKM Zentrale Aussparung "Pseudoanreicherung" "Pseudoanreicherung" KM Kontrastmittel, PCA Phasenkontrastangiographie, SWI "susceptibility-weighted imaging", TOF Time-of-flight-Angiographie Beschwerdesymptomatik [12] . Generell ist bei Patienten mit CVST zu klären, ob erworbene Risikofaktoren einer Thrombose gegeben sind (Tumorerkrankung, Infekt, Exsikkose, Einnahme von Steroiden usw.), und bei Frauen zusätzlich, ob die Einnahme oraler Kontrazeptiva bzw. eine Schwangerschaft vorliegt. Bei unklarer oder vermuteter kombinierter Ätiologie wird eine Thrombophilie-Diagnostik empfohlen [12] : te Plättchenaktivierung) und -falls HIPA negativ -modifizierter HIPA-Test ("PIPA"-Test, transfusionsmedizinisches Labor der Universitätsmedizin Greifswald); erst ein positiver HIPA-oder PIPA-Test beweist die VITT [3] . → Bei positivem HIT2-Screening und bildgebend nachgewiesener CVST rasche Entscheidung zur Gabe von intravenösen Immunglobulinen (Cave: vorheriger Ausschluss eines IgA-Mangels! [3] ). Die radiologische Bildgebung bei Verdacht auf CVST ist etabliert [13] [14] [15] [16] [17] . Die kranielle Schnittbildgebung sollte auch schon bei moderatem Verdacht auf VI-CVST mit neurologischen Defiziten und/oder auffälliger Paraklinik (Thrombozytopenie, Thrombozytenabfall, D-Dimere -eher unzuverlässig) notfallmäßig erfolgen. Bei moderatem Verdacht auf VI-CVST ohne Vorliegen neurologischer Defizite und unauffälliger Paraklinik (normale Thrombozytenzahl, normale D-Dimere) sollte die Bildgebung zeitnah, möglichst innerhalb vom 24 h veranlasst werden. Die Wahl der Methode -kranielle MRT (cMRT) oder kranielle CT (cCT) nativ und mit Kontrastmittel (KM) -orientiert sich an ihrer Verfügbarkeit, dem Zustand des Patienten, ggf. bestehenden Kontraindikationen und der vorhandenen neuroradiologischen Expertise. Bei nur moderatem Verdacht auf VI-CVST und unauffälligen Laborwerten stellt die cMRT die Methode der Wahl dar; die zunächst native Untersuchung sollte jedoch bei suspekten und nicht eindeutig interpretierbaren Befunden (siehe auch weiter unten Merksätze sowie "pitfalls") durch eine KM-Applikation mit venöser Angiographie (CE-MRA) ergänzt werden. Alternative ist auch hier die cCT, die aber immer kontrastmittelgestützt mit venöser Angiographie (venöser CTA) erfolgen muss. Aufgrund der fehlenden Strahlenexposition sollte die cMRT bei jüngeren PatientInnen sowie in der Schwangerschaft bevorzugt eingesetzt werden. Zudem erlaubt die cMRT die Abklärung eines breiteren differenzialdiagnostischen Spektrums und kann auch kleinere Thromben direkt darstellen. Diagnostik der kortikalen Venenthrombose. Der Diffusionsbildgebung kommt u. a. Bedeutung in der Detektion einer Ischämie und der Diskrimination von zytotoxischem und vasogenem Hirnödem zu. Die zeitlich aufgelöste Phasenkontrast-Angiographie (PCA) dient der nativen Darstellungder venösenSinus. DiePCA beruht, im Gegensatz zur Time-of-flight(TOF-)Angiographie, auf phasenabhängigen T2-Effekten. Grundlage sind zusätzlich geschaltete Gradientenfelder, die eine Flusskodierung basierend auf dem Phasenverhalten bewegter Objekte ermöglichen. Kurzum: Das detektierte Signal bildet lediglich das aktuell perfundierte Gefäßsystem ab. Die PCA ist in der Diagnostik der kortikalen Venen allerdings weniger aussagekräftig, zumal diese eine große inter-und intraindividuelle Variabilität aufweisen. Bei Vorliegen laborchemischer Auffälligkeiten (erhöhte D-Dimere, Thrombozytopenie) bzw. hochgradigem Verdacht auf VI-CVST wird anstelle der PCA die kontrastmittelverstärkte MRA durchgeführt, da sie eine genauere Abbildung sowohl kleinerer Venen als auch der Sinus erlaubt [18, 19] . Die dazu verwendeten T1-Sequenzen zeigen Methämoglobin bereits nativ signalintens und liefern zudem den besten Kontrast für paramagnetische Kontrastmittel wie Gadolinium. Die in domo durchgeführten zeitlich aufgelösten 6 × 18 MR-Angiographien basieren auf schnellen dreidimensionalen GRE-Techniken ("fast low angle shot magnetic resonance imaging", FLASH-MRT). Gegenüber der PCA oder TOF-MRA kann die Aufnahmedauer der kontrastmittelverstärkten MRA deutlich verkürzt werden. Generell hat die T2*-Sequenz (und ggf. die SWI-Sequenz) die höchste Sensitivität in der Detektion von CVST (97 %), gefolgt von der T1-Sequenz (70-78 %), FLAIR-Sequenz (40-50 %) und venöser MRA (43 %; [20, 21] Merke. Die native cCT ist nicht geeignet zum Ausschluss einer CVST; das "cord sign" des Sinus sagittalis superior hat eine niedrige Sensitivität (64 %) und Spezifität (97 %; [15] ). Eine 32-jährige Frau stellt sich mit Kopfschmerzen und Sehstörungen vor. Die multimodale cMRT (. Abb. 4) zeigt eine ausgedehnte Thrombose des Sinus sagittalis superior. Merke. Zu hyperdensen Gefäßen in der nativen cCT gibt es neben der Thrombose eine breite differenzialdiagnostische Palette anderer Ursachen. Eine 68-jährige Patientin wird mit Vigilanzminderung und Hemiparese links in die Notaufnahme gebracht. In . Abb. 5a, b kommen Blutungen in der cCT und der MRT-T2*w zur Darstellung. Blutungsursache war eine Thrombose im Sinus sagittalis superior von ca. 3 cm Länge. Merke. Bei Cephalgie mit Vigilanzminderung kann eine innere Hirnvenenthrombose vorliegen. In der nativen cCT hat die hyperdense Darstellung der inneren Hirnvenen ("dense vein sign") eine hohe Sensitivität (100 %) und Spezifität (99 %) für deren Thrombose [15] . Bei Verdacht auf eine VI-CVST oder Vorliegen petechialer Hautblutungen ist die notfallmäßige Klinikeinweisung indiziert. Bei klinisch unklarer Bewertung (bei ambulanter Vorstellung) sollte das Blutbild kontrolliert werden -im Fall einer Thrombozytopenie ist dann die sofortige Klinikeinweisung indiziert [22] . Bei gesicherter VI-CVST erfolgt die Behandlung wegen des potenziell foudroyanten Verlaufs in den ersten Tagen auf der Stroke Unit oder, bei schwerem Verlauf (. Infobox 3), auf der (Neuro-)Intensivstation mit regelmäßiger neurologischer Überwachung. Die allgemeinen Maßnahmen folgen den Leitlinien zur Therapie jeglicher CVST [12] . Die besonderen Maßnahmen bei VI-CVST werden nachfolgend dargelegt. Bei VI-CVST in Kombination mit einer Thrombopenie erfolgt noch vor Erhalt des Ergebnisses des HIT2-Screenings die sofortige Antikoagulation mit einem bei HIT2 zugelassenen Präparat, vorzugsweise mit Eine Zweitimpfung mit einem adenovirusbasierten Vektorimpfstoff nach einer VI-CVST ist kontraindiziert. Es sollte dann eine fachinternistische impfärztliche Beratung und Entscheidung über evtl. Booster-Impfung mit einem RNA-Impfstoff erfolgen. Die Dauer der oralen Antikoagulation ist mit 4-12 Monaten anzusetzen. Vor Absetzen kann eine Kontrolle der Serum-IgG-Antikörper gegen PF4/Polyanion-Komplexe erwogen werden, da mit relevanten Antikörpertitern über mindestens etwa 100 Tage zu rechnen ist. Aktualisierte Empfehlungen der medizinischen Fachgesellschaften zur Akut-und Nachbehandlung der VI-CVST sollten berücksichtigt werden. Beschluss der STIKO zur 4. Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung und die dazugehörige wissenschaftliche Begründung COVID-19 Vaccine AstraZeneca: benefits still outweigh the risks despite possible link to rare blood clots with low blood platelets Diagnosis and management of vaccine-related thrombosis following AstraZeneca COVID-19 vaccination: guidance statement from the GTH Thrombotic thrombocytopenia after ChAdox1 nCov-19 vaccination Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdox1 nCoV-19 vaccination Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdox1 nCoV-19 vaccination COVID-19 patients often show high-titer non-plateletactivating anti-PF4/heparin IgG antibodies Cerebral venous sinus thrombosis and thrombocytopenia after COVID-19 vaccination-A report of two UK cases Hypotheses behind the very rare cases of thrombosis with thrombocytopenia syndrome after SARS-CoV-2 vaccination Focus Online (2021) Allgäuer Krankenschwester stirbt nach Astrazeneca-Impfung mit Verdacht auf Hirnthrombose Sinus-und Hirnvenenthrombosen Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg) Leitlinien für DiagnostikundTherapieinderNeurologie Plötzlich einsetzende Hemisymptomatik rechts. Unilateraler venöser Infarkt des linken Thalamus bei Thrombose der inneren Hirnvenen Die isolierte oberflächliche Hirnvenenthrombose. Klinisches und neuroradiologisches Spektrum Atlas Klinische Neuroradiologie des Gehirns Zerebrale Sinus-und Venenthrombosen Bildgebung zerebraler Sinus-und Venenthrombosen Evaluation of the intracranial dural sinuses with a 3D contrastenhanced MP-RAGE sequence: prospective comparison with 2D-TOF MR venography and digital subtraction angiography Non-contrast magnetic resonance venography with Inhance 3D Velocity: diagnostic performance for intracranial venous thrombosis MRI of clotincerebralvenousthrombosis: highdiagnostic value of susceptibility-weighted images Cortical vein thrombosis: the diagnostic value of different imaging modalities Astra-Zeneca COVID-19-Vakzine. Umgang mit dem Risiko von Gerinnungskomplikationen Adjunct immune globulin for vaccineinduced thrombotic thrombocytopenia Heparininduzierte Thrombozytopenie Therapeutic plasma exchange in vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia Effect of endovascular treatment with medical management vs standard care on severe cerebral venous thrombosis: the TO-ACT randomized clinical trial Adenovirus-vectored COVID-19 vaccine-induced immune thrombosis of carotid artery: a case report Management of the multiple phases of heparin-induced thrombocytopenia Failure of dabigatran and rivaroxaban to prevent thromboembolisminantiphospholipidsyndrome: a case series of three patients Safety and efficacy of dabigatran etexilate vs doseadjusted warfarin in patients with cerebral venous thrombosis: a randomized clinical trial Abb. 6 8 Native kranielle Computertomographie (cCT; a, b) bei akuter innerer Hirnvenenthrombose: Stauungsblutungen und hyperdense Vv. cerebri internae beidseits (Pfeil). Die Zeichnung (c) zeigt die Anatomie der inneren Hirnvenen. (Aus [15] Objectives: Development of a diagnostic and therapeutic standard. Materials and methods: Analysis of clinical and basic research findings, expert opinions, and experience with our own cases. Results: VI-CVST usually manifests on day 4-24 after vaccination, mostly in individuals aged < 60 years, and women. In the majority there is an immune pathogenesis caused by antibodies against platelet factor 4/polyanion complexes, leading to thrombotic thrombocytopenia which can result in severe, sometimes fatal, course. The cardinal symptom is headache worsening within days which, however, also can be of variable intensity. Other possible symptoms are seizures, visual disturbance, focal neurological deficits and signs of increased intracranial pressure. If VI-CVST is suspected, the determination of plasma D-dimer level, platelet count, and screening for heparininduced thrombocytopenia (HIT-2) are essential for treatment decision-making. Magnetic resonance imaging (MRI) with venous MR-angiography is the neuroimaging modality of choice to confirm or exclude VI-CVST. On T2* susceptibility-weighted MRI, the clot in the sinuses or veins produces marked susceptibility artifacts ("blooming"), which also enables the detection of isolated cortical venous thromboses. MRI/MRangiography or computed tomography (CT)/CT-angiography usually allow-in combination with clinical and laboratory findings-reliable diagnosis of VI-CVST. The clinical suspicion of VI-CVST calls for urgent laboratory and neuroimaging workup. In the presence of thrombocytopenia and/or pathogenic antibodies, specific medications for anticoagulation and immunomodulation are recommended.Keywords SARS-CoV-2 · Vaccination complications · Magnetic resonance imaging · Vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia · Intravenous immunoglobulins