key: cord-0849106-x46w59mf authors: Rohde, G.; Schultze-Werninghaus, G.; Bauer, T. T. title: Therapie viraler Atemwegsinfekte: Wirkprinzipien, Strategien und Ausblicke date: 2004-03-31 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-003-1111-5 sha: 4c3b7b6d0626b464015db53d8ce0f250c00ebade doc_id: 849106 cord_uid: x46w59mf Pulmonary viral infections are associated with substantial morbidity and socioeconomic costs. Rhinovirus, influenza A and B, adenovirus, parainfluenza, respiratory syncytial virus (RSV), and coronavirus are etiologies most often associated with infections of the upper and lower respiratory tract. Therapy of viral infections in nonimmunocompromised hosts has only developed slowly during recent years, despite the enormous socioeconomic impact. This is in part due to the complex virus/host interactions and numerous and varying mechanisms of infection. Neuraminidase inhibitors have produced notable progress in the therapeutic approaches to influenza-associated pulmonary infections and are at least able to shorten the duration of symptoms in selected patients. However, neuraminidase inhibitors can only be applied in specific infections and the spectrum of agents with antiviral activity is broad. This article summarizes major principles of antiviral efficacy and reviews recent clinical trials. Amantadin wirkt durch Blockade das viralen M2-Proteinionenkanals von Influenza A, wodurch das Freisetzen der viralen Nukleinsäuren blockiert wird.Das M2-Protein ist essenziell für die Freisetzung der viralen Nukleinsäure und die Regulation des intrazellulären pH-Werts. Interferone (IFN) können zelluläre Enzyme induzieren,die mit der viralen Proteinbiosynthsese interferieren und somit die Replikation stören. Es kommt zur Induktion der Proteinkinase,die einen wichtigen Initialisierungsfaktor (IF2) bei der viralen Translation phosphoryliert und damit inaktiviert. Darüber hinaus wird die 2',5'-Oligoadenylatsynthetase (2-5A-Synthetase) aktiviert, die die Polymerisierung von Adeninnukleotiden zu einer langen Kette von Adenineinheiten katalysiert, die 2,5-Oligoadenylsäure genannt wird. Diese Oligonukleotide aktivieren wiederum Ribonukleasen, die die virale Botenribonukleinsäure (RNS) abbauen. Neben ihren direkten antiviralen Eigenschaften besitzen Interferone ein großes Spektrum weiterer biologischer Wirkungen.Sie erhöhen die Aktivität von dest mit einer Verkürzung der Symptomdauer bei Influenza assoziiert sind.Unter den zur Zeit verfügbaren antiviral wirksamen Substanzen, stellen die Neuraminidasehemmer jedoch nur einen kleinen Teil dar.Im vorliegenden Artikel werden daher die aktuell oder in Kürze verfügbaren Substanzen mit ihrem Wirkmechanismus und dem Stand der klinischen Forschung dargestellt. Atemwegsinfektionen · Influenza · Grippe · Neuraminidaseinhibitoren · Antivirale Therapie Makrophagen, natürlichen Killerzellen, Monozyten, Granulozyten und zytotxischen T-Lymphozyten. Ein allen Interferonen gemeiner Effekt ist die verstärkte Expression der Klasse-I-MHC-Proteine, wodurch T-Zellen virale Antigene besser erkennen können.Die sog.Typ-1-Interferone (IFN α und β) hemmen darüber hinaus das Zellwachstum und stimulieren die B-Zelldifferenzierung.Die Typ-2-Interferone (IFN γ) induzieren Klasse-II-MHC-Molekülen und Immunglobulin-Fc-Rezeptoren,fördern die Monozytendifferenzierung und stimulieren die Immunglobulinproduktion. Cidofovir hemmt die intermediäre virale Desoxyribonukleinsäure(DNS)-Synthese. Zelluläre Enzyme vermitteln seine Phosphorylierung zum aktiven Metaboliten,der selektiv die virale DNS-Polymerase hemmt. Der nächste Schritt bei der Virusreplikation besteht in der Anlagerung der neugebildeten viralen Boten-RNS an die Ribosomen und der Expression von viralen Proteinen.Ribavirin wird durch Phosphorylierung zu Ribavirinmonophosphat aktiviert und interferiert mit der Synthese von Guanosintriphosphat (GTP). Es kommt zur Bildung von Ribavirintriphosphat,welches das sog."capping" der viralen Boten-RNS inhibiert und so antiviral wirksam ist.Das "capping" (5',5'-Triphosphatbindung unter Einschluss von GTP) ist für die Translation und Biosynthese entscheidend. Die Neuraminidase spaltet Sialinsäurereste von der Zellmembran und erlaubt so die Freisetzung der Virionen. Die Ausschleusung der neu gebildeten Virionen wird somit schließlich durch die Neuraminidasehemmer inhibiert. Da die dargestellten Wirkprinzipien nicht auf alle Viren gleichermaßen anwendbar bzw.untersucht sind,werden die zur Verfügung stehenden Therapien anhand der spezifischen Viren besprochen. Picornaviren (gesprochen: Pico-RNA-Viren) sind für den Großteil aller Episoden der akuten Nasopharyngitis verantwortlich und stellen die häufigsten Auslöser bei der Infektexazerbation des Asthma bronchiale [4] und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung [5, 7] dar. In in Taschen des Viruskapsids und verhindert so die Virusadsorption an die Wirtszelle [13, 14] . In klinischen Studien verminderte es Symptomschwere und -dauer in 71% (15-90%; [15] ). Diese Substanz wird zurzeit in mehreren klinischen Studien getestet [16, 17] . [19] ,haben jedoch nur eine marginale Effizienz gezeigt [20] und die weitere Entwicklung wurde eingestellt. Insgesamt gesehen gibt es bislang keine zugelassene Therapie bei Rhinovirusinfektionen.Interferone erzeugen nach längerer intranasaler Anwendung ein klinisches Bild, das dem der Virusinfektion gleicht und sind somit nicht sinnvoll einsetzbar.Pleconaril ist zurzeit in der weiteren klinischen Erforschung und besitzt die meisten Aussichten auf weiteren Einsatz. Zukünftige Studien sollten v. a. die Rolle von Pleconaril bei der Prävention und der Behandlung von Rhinovirusinfektionen bei Risikopatienten (Asthma bronchiale/COPD) untersuchen [21] . Dipyridamol wurde bisher nicht weiter untersucht. Zanamivir ist ein inhalativer Neuraminidasehemmer,welcher sowohl bei Influenza-A-, als auch bei Influenza-B-Infektion aktiv ist. Bei der Anwendung der Neuraminidasehemmer kommt es kaum zu Nebenwirkungen,da spezifisch ein virales Enzym gehemmt (s.oben) wird.Das Medikament ist zur Behandlung bei Patienten ab dem 12.Lebensjahr zugelassen. Es ist nur wirksam,wenn es innerhalb von 48 h nach Infektion appliziert wird.Dann reduziert es die Dauer der Infektion und die Schwere der Symptome auch in Risikogruppen [25, 26, 27, 28] . Im Vergleich mit Placebo wurde seine Kosteneffektivität [29] und auch die prophylaktische Wirksamkeit gezeigt [30] . Im Rahmen einer Phase-III-Studie erhielten 1107 Studenten eine 4-wöchige Zanamivirprophylaxe während der Saison. Zanamivir verhinderte in 67% der Fälle eine Influenzainfektion (basierend auf der klinischen Definition, p<0,001) bzw. in 84% nach der serologischen Definition (Antikörpertiter, p<0,001) verglichen mit Placebo. Durch die inhalative Applikation ergeben sich jedoch Probleme bei Patienten, die eine ausreichende Inhalationstechnik nicht beherrschen [31] . Das Medikament ist unter dem Namen Relenza ® (GlaxoSmithKline) zugelassen. Oseltamivir ist ebenfalls ein Neuraminidasehemmer,der jedoch oral appliziert wird.Das Wirkspektrum umfasst auch Influenza A und B,es wurde kaum über Nebenwirkungen berichtet.Der Wirkstoff ist für die Behandlung der Grippe bei Patienten ab dem 1.Lebensjahr zugelassen.In der Leber kommt es zur Umwandlung in den aktiven Metabolit. Die Therapie reduziert ebenfalls die Symptomdauer und die Symptomschwere [32, 33, 34] .Oseltamivir ist auch prophylaktisch wirksam. In einer experimentellen Studie wurde 26 h nach Beginn der prophylaktischen Oseltamivirtherapie nasal eine Influenzavirusexposition durchgeführt und es infizierten sich 67% Probanden in der Placebo-aber nur 38% in der Verumgruppe [35] .Darüber hinaus wurde über eine additive Wirkung von Oseltamivir bei influenzageimpften Altersheimbewohnern [36] berichtet.Entscheidend für den Therapieerfolg von Tamiflu ® (Roche) ist auch hier die rasche Einnahme direkt nach Auftreten der Symptome. In einer aktuellen Metaanalyse der Neuraminidasehemmer [37] wurde herausgestellt, dass die Behandlung von Kindern, sonst gesunden Erwachsenen und Risikogruppen mit Zanamivir die mediane Symptomdauer um jeweils 1,0 (95%-CI 0,5-1,5), 0,8 (0,3-1,3) und 0,9 (−0,1-1,9) Tage reduziert. Oseltamivir reduziert sie um 0,9 (0,3-1,5), 0,9 (0,3-1,4) und 0,4 (−7,0-1,4) Tage. In der Prophylaxe kann in bis zu 70-90% der Fälle eine relative Reduktion in der Wahrscheinlichkeit,eine Grippe zu entwickeln, erreicht werden. Verglichen mit Amantadin ergibt sich somit kein wesentlicher Vorteil, es sei denn es handelt sich um Influenza B, es besteht eine Niereninsuffizienz oder es kommt zu Nebenwirkungen unter Amantadin [38] . Adenoviren sind für ca. 5% aller Atemwegsinfektionen bei Kindern [39] verant-wortlich. Für die allgemeine erwachsene Bevölkerung existieren keine genauen Angaben. Die meisten Adenovirusinfektionen sind milde Atemwegsinfektionen,sind meist innerhalb von 2 Wochen selbst limitierend und induzieren eine typspezifische Immunität [40] .Bei immuninkompetenten Patienten hingegen können Adenoviren schwere lokalisierte Erkrankungen wie Pneumonitis, Kolitis, hämorrhagische Zystitis,Hepatitis,Nephritis,Enzephalitis oder Multiorganversagen erzeugen [41] . Zurzeit gibt es weder zugelassene antiadenoviral wirksame Medikamente, noch prospektive randomisierte und kontrollierte Studien mit möglicherweise nützlichen Substanzen. In unterschiedlichen Fallberichten wurde jedoch über Therapieerfolge mit intravenös verabreichtem Ribavirin [42] und Cidofovir [43] berichtet. Cidofovir zeigt eine gute Effizienz bei der Eradikation von Adenoviren und der Linderung der Symptome [44, 45] . Das Toxizitätsprofil der Substanz hat jedoch den klinischen Einsatz stark limitiert [46] . Hier steht v. a. eine ausgesprochene Nephrotoxizität im Vordergrund, die durch die simultane Applikation von Probenecid abgemildert werden kann (s. auch ⊡ Tabelle 4). Es ist als Vistide ® (Pharmacia) bislang nur für die Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS zugelassen. RSV-Infektionen sind weltweit der führende Grund für schwere Atemwegsinfektionen bei Kindern [47] und ein wichtiger Erreger bei Erwachsenen mit chronischen Atemwegserkrankungen [5, 6]. Die Infektion des unteren Atemwegstrakts ist normalerweise selbstlimitierend,es kann jedoch zu schweren bis tödlichen Verläufen, vor allem bei abwehrgeschwächten Patienten kommen [48] . Seit 1980 existiert eine antivirale Therapie mit Ribavirin, und die ersten doppelblinden und placebokontrollierten Studien waren sehr vielversprechend.Es fand sich, dass die Anwendung von Ribavirin als Aerosol eine beschleunigte klinische Besserung sowohl bei vorher gesunden Kindern [49] als auch bei Kindern mit vorbestehenden kardiopulmonalen Er-krankungen [50] und in Fällen, die eine Respiratortherapie erforderten [51] , bewirkte.Neuere Studien konnten diese Ergebnisse allerdings nicht bestätigen [52] , eine Studie fand sogar eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts unter Ribavirin [53] . Darüber hinaus zeigten 3 von 5 Studien mit der Frage, ob durch Ribavirin ein späteres Giemen verhindert werden kann, keinen Erfolg [48] . Aufgrund des Nebenwirkungsprofils ist eine Therapie mit Ribavirin bei kindlichen RSV-Infektionen nicht mehr empfohlen, ist aber als Kombinationstherapie bei der viralen Hapatitis etabliert. Eine weitere Therapiealternative stellt Palivizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das RSV-F-Glykoprotein dar [54] . Die intramuskuläre Gabe von Palivizumab (15 mg/kg) einmal pro Monat während der RSV-Saison resultierte in signifikant weniger RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen verglichen mit der Kontrollgruppe (55% Reduktion, p<0,001). Die Anwendung das Antikörpers ist sicher und wurde gut vertragen [55] . Aufgrund der hohen Behandlungskosten erscheint die Therapie jedoch nur bei Kindern mit zugrundeliegender Lungenerkrankung kosteneffektiv zu sein [56] . Es ist als Synagis ® (Abbott) für die RSV-Therapie zugelassen. Schon seit vielen Jahren wird an der Entwicklung eines Impfstoffs gearbeitet, jedoch sind erste klinische Studien frühestens in einigen Jahren zu erwarten [48] . Die virusspezifischen Therapiemöglichkeiten sind in ⊡ Tabelle 5 zusammengefasst.Bei der Influenzainfektion gibt es die Möglichkeit der prophylaktischen Anwendung der Neuraminidasehemmer, ohne dass es hierfür schon eine offizielle Indikation gibt. Darüber hinaus gibt es für Kinder mit zugrundeliegender Lungenerkrankung und drohender RSV-Infektion die Möglichkeit der Therapie mit monoklonalen Antikörpern. Schon seit längerer Zeit wird intensiv an der Entwicklung einer RSV-Schutzimpfung gearbeitet,ohne dass es zurzeit schon zugelassene Präparate gäbe. Im Falle einer akuten Infektion stehen nur bei Influenza und RSV spezifische medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Dies ist vor allem deshalb bedeutend, da die meisten viralen Atemwegsinfektionen durch Rhinoviren verursacht werden, gegen die es keine spezifische Therapie gibt. Aufgrund der fehlenden spezifischen Therapiemöglichkeiten wird eine Vielzahl von unspezifischen Therapieoptionen genutzt.Die Wirksamkeit ist nur für wenige von ihnen durch Studien belegt. Abschwellende Nasensprays mit Ipratropiumbromid [57] oder Xylometazolin [58] vermögen den Nasenausfluss signifikant zu vermindern.Orale nichtsteroidale Antiphlogistika wie Ibuprofen und Naproxen können Grippesymptome wie Kopfschmerz,Myalgie und Abgeschlagenheit lindern. Acetylsalizylsäure hingegen zeigte keine signifikante Wirksamkeit und verstärkte darüber hinaus die Virusfreisetzung bei experimentell induzierter Rhinoviursinfektion [59] .Eine aktuelle Studie konnte auch die Wirksamkeit von einem Kombinationspräparat aus Acetaminophen, Coffein, Chlorpheniramin and Ascorbinsäure (Grippostad-C) zeigen [60] .In einer retrospektiven Analyse wur-de Zink in Form von Lutschpastillen bei Kindern untersucht und eine Reduktion der Dauer und des Antibiotikagebrauchs festgestellt [61] .Ebenso konnte eine signifikante Reduktion der Inzidenz und der Krankheitsdauer für Vitamin C gezeigt werden [62] .Cromoglicinsäure als Nasenspray kann Atemwegsbeschwerden wie Husten und Heiserkeit lindern [63] . Für den Einsatz von Antibiotika gibt es keine überzeugenden Studienergebnisse, obwohl sie bei Atemwegsinfektionen häufig verordnet werden [64] . Eine Reihe von hoffnungsträchtigen Therapieoptionen werden in einigen Jahren neue Behandlungsmöglichkeiten der viralen Atemwegsinfektionen bieten.Hervorzuheben sind hier das Pleconaril bei der Rhinovirusinfektion, die Weiterentwicklung der Nukleosidanaloga mit verbessertem Toxizitätsprofil, die theoretisch bei vielen RNS-und DNS-Viren wirksam sind, und der breitere Einsatz monoklonaler Antikörper wie bei der RSV-Infektion.Entscheidend ist in diesem Zusammenhang die möglichst schnelle und spezifische Virusdiagnostik, wie sie prinzipiell durch die modernen molekularen Verfahren (Polymerasekettenreaktion) inzwischen gewährleistet werden kann.Es besteht die Möglichkeit innerhalb von wenigen Stunden eine spezifische Virusdiagnose zu stellen und eine spezifische Therapie einzuleiten. Die Voraussetzungen für eine effizientere Therapie viraler Atemwegsinfektionen sind also prinzipiell vorhanden.Die Umsetzung entsprechender therapeutischer Konzepte wird aber sicher noch einige Jahre Zeit erfordern.Verglichen mit der Antibiotikatherapie befinden wir uns bei der antiviralen Therapie in den ausgehenden 1940er Jahren des letzten Jahrhunderts und es bleibt zu hoffen, dass die nahe Zukunft vergleichbare Erfolge bringt. Medizinische Klinik III, Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil, Klinikum der Ruhr-Universität, Bürkle-de-la-Camp-Platz 1, 44789 Bochum E-Mail: Gernot.Rohde@ruhr-uni-bochum.de Combined antiviral and antimediator treatment of rhinovirus colds Epidemiological trial of the prophylactic effectiveness of the interferon inducer dipyridamole with respect to influenza and acute respiratory diseases Studies on prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (Impulsin) in acute respiratory infections.Serologically controlled field trials Pleconaril treatment of enterovirus and rhinovirus infections and the Pediatric Pharmacology Research Unit Network (1999) Single-dose pharmacokinetics of a pleconaril (VP63843) oral solution in children and adolescents Clinical activity of pleconaril in an experimentally induced coxsackievirus A21 respiratory infection Pleconaril.A broad spectrum antipicornaviral agent Activity of pleconaril against enteroviruses Efficacy and safety of oral pleconaril for treatment of colds due to picornaviruses in adults: results of 2 double-blind, randomized, placebo-controlled trials Recent advances in the treatment of rhinovirus infections Efficacy of tremacamra, a soluble intercellular adhesion molecule 1, for experimental rhinovirus infection: a randomized clinical trial Diagnosis and treatment of rhinovirus respiratory infections Evaluation of therapeutic efficacy of amantadine in patients with naturally occurring A2 influenza Therapeutic efficacy of amantadine HCl and rimantadine HCl in naturally occurring influenza A2 respiratory illness in man Recovery of drug-resistant influenza A virus during therapeutic use of rimantadine Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial Zanamivir for the treatment of influenza A and B infection in high-risk patients: a pooled analysis of randomized controlled trials Clinical efficacy and safety of the orally inhaled neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza: a randomized, double-blind, placebo-controlled European study The MIST (Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists) Study Group (1998) Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections Cost-effectiveness analysis of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B in high-risk patients Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial Comparison of elderly people's technique in using two dry powder inhalers to deliver zanamivir: randomised controlled trial Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial Oral oseltamivir treatment of influenza in children Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment Longterm use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials The treatment of influenza with antiviral drugs Adenovirus infections in young children The Seattle Virus Watch.VII.Observations of adenovirus infections Adenoviruses in the immunocompromised host Intravenous ribavirin treatment for severe adenovirus disease in immunocompromised children Successful treatment of adenovirus disease with intravenous cidofovir in an unrelated stem-cell transplant recipient Broad-spectrum antiviral activity of virazole: 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide Treatment of adenovirus infections in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Respiratory syncytial virus infection Systematic review of the biology and medical management of respiratory syncytial virus infection Ribavirin aerosol treatment of bronchiolitis associated with respiratory syncytial virus infection in infants Ribavirin treatment of respiratory syncytial viral infection in infants with underlying cardiopulmonary disease A controlled trial of aerosolized ribavirin in infants receiving mechanical ventilation for severe respiratory syncytial virus infection Aerosolized ribavirin in mechanically ventilated children with respiratory syncytial virus lower respiratory tract disease: a prospective, double-blind, randomized trial Does ribavirin impact on the hospital course of children with respiratory syncytial virus (RSV) infection? An analysis using the pediatric investigators collaborative network on infections in Canada (PICNIC) RSV database Development of a humanized monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virus Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants Costeffectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis among preterm infants Picornavirus infections: a primer for the practitioner Decongestant activity of a new formulation of xylometazoline nasal spray: a double-blind, randomized versus placebo and reference drugs controlled, dose-effect study Increased virus shedding with aspirin treatment of rhinovirus infection Evaluation of the efficacy of a combined formulation (Grippostad-C) in the therapy of symptoms of common cold: a randomized, double-blind, multicenter trial Effectiveness of zinc gluconate glycine lozenges (Cold-Eeze) against the common cold in school-aged subjects: a retrospective chart review Preventing the common cold with a vitamin C supplement: a double-blind, placebo-controlled survey What's new with common colds? Complications and management Potential interventions for preventing pneumonia among young children: lack of effect of antibiotic treatment for upper respiratory infections