key: cord-0849317-dh6humgd authors: Boyadzhieva, Z.; Ruffer, N.; Krusche, M. title: Colchicin: altes Medikament mit neuem Nutzen: Einsatz in der Rheumatologie und darüber hinaus date: 2021-06-07 journal: Z Rheumatol DOI: 10.1007/s00393-021-01017-z sha: 4be0e78d24bcfba940e320e4c1a997333d45d8e9 doc_id: 849317 cord_uid: dh6humgd Colchicine, the toxin of the autumn crocus, has various anti-inflammatory effects. For this reason, it is being used for the treatment of several autoinflammatory diseases, such as gout or familial Mediterranean fever (FMF). In addition, some interesting studies have been published which suggest the benefits of colchicine in cardiovascular diseases. Furthermore, various anti-inflammatory therapeutic approaches are currently being tested in clinical trials for the treatment of COVID-19. First publications suggest a potential benefit of colchicine in certain disease phases of the virus infection. This article provides an overview of the mechanisms of action, benefits and side effects as well as the various possible uses of colchicine in rheumatology. Furthermore, a brief preview of potential new areas for use of the drug, which are also of interest to rheumatologists, are presented. Colchicin wirkt über eine Hemmung der Polymerisation von Mikrotubuli antimitotisch, weshalb das Medikament umgangssprachlich auch als "Spindelgift" bezeichnet wird. Darüber hinaus hat es eine antiinflammatorische Wirkung, die über zahlreiche direkte und indirekte Effekte auf das angeborene Immunsystem vermittelt wird. Die Polymerisationshemmung beeinflusst maßgeblich neutrophile Granulozyten. Hierbei wird dosisabhängig über die verminderte Expression von E-Selek-tin auf Endothelzellen die Adhäsion und Migration von Neutrophilen in entzündetes Gewebe gehemmt [1] . Außerdem fördert Colchicin den Abbau von L-Selektin auf der Oberfläche von Neutrophilen. L-Selektin wird für die Extravasation zirkulierender Leukozyten benötigt. Durch seinen Abbau wird die weitere Neutrophilenrekrutierung gehemmt. Die Motilität und Verformbarkeit von Neutrophilen, essenziel für deren erfolgreiche Migration und Extravasation, werden ebenfalls durch Colchicin gestört [2, 3] . Weiterhin ist Colchicin in der Lage, die Formation und Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms als zentrale Schaltstelle für verschiedene autoinflammatorische Prozesse (wie z. B. der Gicht oder dem familiären Mittelmeerfieber [FMF]) zu blockieren. Die exakten Wirkmechanismen hierfür sind immer noch Gegenstand der aktuellen Forschung. Es konnte aber u. a. bereits nachgewiesen werden, dass Colchicin die Entstehung der P2X7-und P2X2-Poren inhibiert, die wiederum ATP-abhängig das NLRP3-Inflammasom aktivieren. Darüber hinaus hemmt Colchicin direkt die Freisetzung von TNF-α, Stickstoffmonooxid und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) [4] . Die häufigsten Nebenwirkungen des Medikaments erklären sich durch seinen Wirkmechanismus -die Hemmung der Polymerisation der Mikrotubuli. Da diese essenziell für den Aufbau der Mito-sespindel und somit für eine regelrechte Zellteilung ist, werden zuerst Gewebe mit einer hohen Proliferationsrate beeinflusst -wie der Gastrointestinaltrakt und das Knochenmark. Eine aktuelle Metaanalyse von Stewart et al. konnte zeigen, dass Diarrhöen als häufigste UAW bei ca. 18 % der Patienten auftreten [5] . Fast gleich häufig wird über Übelkeit, Erbrechen und abdominelle Schmerzen berichtet. Die gastrointestinalen Effekte treten dosisabhängig auf und sind nach Dosisreduktion reversibel, wie die randomisierte placebokontrollierte AGREE-Studie zeigen konnte [6] . Diese untersuchte, ob Colchicin effektiv zur Schmerzreduktion 24 h nach Beginn eines akuten Gichtanfalls war. Im Colchicin-Arm bekamen die Patienten entweder insgesamt 1,8 mg (Einmalgabe 1,2 mg und 0,6 mg nach 1 h) oder 4,8 mg (1,2 mg und 0,6 mg stündlich über 6 h) Colchicin. Während bei niedriger Dosierung 23 % der Patienten Diarrhöen entwickelten, zeigten dies fast 77 % der Patienten mit hoch dosierter Colchicin-Therapie. Schwere Durchfälle und Erbrechen traten sogar nur in der zweiten Gruppe auf. Interessanterweise zeigte sich in der Metaanalyse von Stewart et al. kein erhöhtes Infektionsrisiko. Hepatische UAW (erhöhte Transaminasen) wurden selten berichtet (1,9 % Insgesamt weist Colchicin eine enge therapeutische Breite auf. Allerdings ist es schwer, einen eindeutigen Cut-off-Wert zwischen nichttoxischer, toxischer und letaler Dosis festzulegen. Es gibt Fallberichte, die nahelegen, dass eine akute Einnahme von über 0,5 mg/kgKG mit erhöhter Mortalität assoziiert ist, letale Verläufe sind u. a. auch bei relativ niedrigen Dosierungen zwischen 7 und 26 mg beschrieben worden [11] . Der Verlauf einer sog. Colchicin-Vergiftung kann grob in 3 Phasen eingeteilt werden: In der initialen gastrointestinalen Phase kommt es innerhalb 10-24 h nach Einnahme zum Auftreten von abdominellen Krämpfen, Durchfällen, Übelkeit, Erbrechen bis hin zu hämorrhagischen Enteritiden. Die zweite Phase (1 bis 7 Tage nach Einnahme) ist gekennzeichnet durch eine Multiorgandysfunktion mit schwerer Knochenmarkdepression, akutem Leber-und/oder Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Hämolyse, hämorrhagischen Komplikationen und metabolischen Störungen wie metabolischer Azidose und Elektrolytentgleisungen. Ursächlich für einen letalen Ausgang können ein hämodynamischer Kollaps oder schwerwiegende Infektionen sein. Die dritte sog. Erholungsphase setzt nach 7 bis 21 Tagen ein. Hier kann sich laborchemisch eine Rebound-Leukozytose zeigen, die Symptomatik normalisiert sich insgesamt wieder [11] . Das Management der Colchicin-Vergiftung ist rein supportiv. In der Initialphase können eine Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle sinnvoll sein. Wichtig ist, dass aufgrund des hohen Verteilungsvolumens von Colchicin eine Hämodialyse nicht effektiv ist [11, 12] . In der Literatur findet man einen einzelnen Fallbericht über den experimentellen Einsatz von Colchicin-spezifischen Fab-Antikörpern bei einer akuten Vergiftung beim Menschen. Eine junge Patientin wurde nach Einnahme von 60 mg Colchicin erfolgreich behandelt [13] . Die Wirksamkeit der Fab-Antikörper zur Steigerung der Clearance von Colchicin wurde neulich im Tiermodell nachgewiesen, klinische Studien sind noch zu erwarten [14, 15] . Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten. Wegen der verringerten Clearance kann es zur Akkumulation von Colchicin kommen und somit zur Häufung von UAW. Insofern sollte bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion eine genaue Risiko-Nutzen-Abwägung getroffen werden. Angemessen ist eine Laborbestimmung von sog. Sicherheitsparametern (z. B. CK, Kreatinin, Differenzialblutbild), um UAW zu erkennen [18] . Die aktuelle EULAR-Leitlinie für die Gichttherapie empfiehlt, Colchicin in der Akuttherapie von Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) zu meiden, und sieht eine Dosisreduktion für die Anfallsprophylaxe vor [19] . Für FMF-Patienten, die erhöhte CK-Werte aufweisen, wird ebenfalls eine Dosisreduktion empfohlen [20] . In seltenen Fällen wird über eine Erhöhung der Transaminasen als Nebenwirkung einer Colchicin-Therapie berichtet. Aufgrund der hepatischen Metabolisierung kann eine Leberfunktionsstörung zur Erhöhung der Colchicin-Serumspiegel führen. Verschiedene Tiermodelle und Studien bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung liefern Hinweise dafür, dass Colchicin bei Leberinsuffizienz langsamer eliminiert wird [21, 22] . Eine regelmäßige Kontrolle von Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und Gamma-Glutamyltransferase (γ-GT) wird daher empfohlen. Herbstzeitlose · Autoinflammation · Neutrophile Granulozyten · Kardiovaskuläre Erkrankung · COVID-19 Colchicine, the toxin of the autumn crocus, has various anti-inflammatory effects. For this reason, it is being used for the treatment of several autoinflammatory diseases, such as gout or familial Mediterranean fever (FMF). In addition, some interesting studies have been published which suggest the benefits of colchicine in cardiovascular diseases. Furthermore, various anti-inflammatory therapeutic approaches are currently being tested in clinical trials for the treatment of COVID-19. First publications suggest a potential benefit of colchicine in certain disease phases of the virus infection. This article provides an overview of the mechanisms of action, benefits and side effects as well as the various possible uses of colchicine in rheumatology. Furthermore, a brief preview of potential new areas for use of the drug, which are also of interest to rheumatologists, are presented. Autumn crocus · Autoinflammation · Neutrophil granulocytes · Cardiovascular disease · COVID-19 Gicht Gemäß den aktuellen EULAR-Leitlinien für die Gichttherapie ist Colchicin den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und oralen Kortikosteroiden als Erstlinientherapie gleichgesetzt [19] . Die optimale Dosierung von Colchicin, insbesondere in der Initialphase eines Gichtanfalls, ist aktuell Gegenstand der Forschung: Die AGREE-Studie konnte zeigen, dass eine niedrig dosierte Colchicin-Gabe (Einmalgabe 1,2 mg und 0,6 mg nach 1 h) innerhalb von 12 h nach Anfallsbeginn Schmerzen ebenso effektiv linderte wie eine hoch dosierte Therapie (1,2 mg und 0,6 mg stündlich über 6 h) [6] . In Deutschland ist Colchicin nur in Tablettenform mit einer Dosis von 0,5 mg verfügbar. Die deutsche Leitlinie emp-fiehltfürdenakutenGichtanfall eine Therapie mit 1 bis 3 Gaben à 0,5 mg pro Tag [32] . In der Leitlinie der EULAR wird hingegen eine Initialdosis von 1 mg, gefolgt von 0,5 mg empfohlen [19] . Eine Gesamtdosis von 6 mg bis zum Rückgang der Symptomatik sollte nicht überschritten werden [12] . Die Einnahme im Anfall sollte bis Abklingen der Symptome weitergeführt werden (in der Regel < 14 Tage). Als Anfallsprophylaxe ist Colchicin 0,5-1 mg/Tag über 3 bis 6 Monate einzunehmen (vgl. . Tab. 2). Colchicin ist ein Grundpfeiler in der Therapie des FMF. Es reduziert nachweislich die Schubfrequenz und senkt das Amyloidoserisiko [33, 34] . Für Erwachsene wird eine Tagesdosis von 1,5 mg/Tag angestrebt [35] . Eine langsame Dosissteigerung kann je nach klinischem Beschwerdebild, Entzündungsparametern und ggf. beim Vorliegen einer Amyloidose (cave: Nierenfunktion) erfolgen. Bei Erwachsenen kann Colchicin bei guter Verträglichkeit (sowie normaler Nierenfunktion) im Falle einer persistierenden klinischen oder serologischen Entzündungsaktivität bis zu einer maximalen Tagesdosis von 3 mg aufdosiert werden. Die kontinuierliche tägliche Einnahme von Colchicin stabilisiert die Proteinurie bei Patienten mit einer manifesten Amyloidnephropathie und kann den Progress einer chronischen Niereninsuffizienz verlangsamen [33, 36] . Bei unzureichender Krankheitskontrolle des FMF unter Colchicin-Therapie wird der Begriff Colchicin-Resistenz verwendet [37] . Die Begrifflichkeit ist in der Literatur jedoch nicht einheitlich definiert. Laut EULAR-Definition liegt eine Colchicin-Resistenz vor, wenn FMF-Patienten trotz guter Compliance und Therapie mit der maximal tolerierten Dosis über mehr als 6 Monate mindestens 1 Attacke pro Monat haben [20] . Nach Ansicht der Autoren ist die Definition von Erden Das PFAPA-Syndrom ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die klinisch durch periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und zervikale Adenitis gekennzeichnet ist. Neben NSARs kommt auch Colchicin als antiinflammatorische Therapie zum Einsatz. In einer randomisierten kontrollierten Studie mit 18 pädiatrischen Patienten zeigte Colchicin eine effektive Reduktion der Schubfrequenz [47] . Bei gleichzeitigem Nachweis einer MEFV-Mutation scheint sich dieser Effekt zu verstärken [48, 49] . Ein Konsens bezüglich Dosierung und Therapiedauer besteht nicht, da die Erkrankung in der Regel selbstlimitierend verläuft. Vorgeschlagen wird eine Schubprophylaxe mit 0,5-1,25 mg Colchicin pro Tag [50] . [58] . Darüber hinaus untersuchen aktuell weitere Studien den möglichen Nutzen von Colchicin zur Therapie weiterer arteriosklerotischer Erkrankungen (wie z. B. Schlaganfall) [59] . Insgesamt erscheint die zurzeit verfügbare Datenlage über Colchicin zur Therapie der KHK vielversprechend, sodass spekuliert werden kann, dass Colchicin zukünftig in den Therapiealgorithmus der KHK mit aufgenommen werden könnte. Die SARS-CoV-2-Infektion führt zu einer Aktivierung multipler immunologischer Signalkaskaden [60] . Entscheidend für den Verlauf einer Erkrankung scheint unter anderem das Ausmaß der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms zu sein. Bei einer Hyperaktivierung kommt es zur massiven Freisetzung von "damage-associated molecular patterns" (DAMPs), Pyroptose, Rekrutierung von Neutrophilen und zur exzessiven Zytokinfreisetzung [61] . Vor diesem Hintergrund werden unterschiedliche antiinflammatorische Therapieansätze für die Behandlung von COVID- 19 Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation Colchicine alters the quantitative and qualitative display of selectins on endothelial cells and neutrophils Technical advance: inhibition of neutrophil chemotaxis by colchicine is modulated through viscoelastic properties of subcellular compartments Colchicine inhibits cationic dye uptake induced by ATP in P2X2 and P2X7 receptor-expressing cells: implications for its therapeutic action Adverse events during oral colchicine use: a systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four-hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study Colchicine myopathy and neuropathy Colchicine-induced myopathy and neuropathy Which statin should be used together with colchicine? Clinicalexperienceinthreepatientswithnephrotic syndrome due to AA type amyloidosis Update on colchicine Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug Treatment of severe colchicine overdose with colchicine-specific fab fragments Anti-colchicine Fab fragments prevent lethal colchicine toxicity in a porcine model: a pharmacokinetic and clinical study Fab fragments of ovine antibody to colchicine enhance its clearance in the rat Singledose, open-label study of the differences in pharmacokinetics of colchicine in subjects with renal impairment, including end-stage renal disease Evidence of clinically meaningful drug-drug interaction with concomitant use of Colchicine and Clarithromycin updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever Colchicine clearance is impaired in alcoholic cirrhosis The effect of liver dysfunction on colchicine pharmacokinetics in the rat Use of colchicine in pregnancy: a systematic review and meta-analysis Inflammasome targeted therapy in pregnancy: new insights from an analysis of real-world data from the FAERS databaseandasystematicreview Azoospermia caused by colchicine-a case report Semenanalysisinadolescents with familial mediterranean fever Urological evaluation of Behcet patients and the effect of colchicine on fertility The effectofcolchicinetreatmentonspermproduction andfunction: areview The outcome of pregnancy in the wives of men with familial mediterranean fever treated with colchicine The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation S2e guidelines "Gouty arthritis-specialist Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial mediterranean fever Efficacy and safety of treatments in familial mediterranean fever: a systematic review Evidence-based treatment recommendations for familial mediterranean fever : a joint statement by the Society for Pediatric and Adolescent Rheumatology and the German Society for Rheumatology Reversal of the nephrotic syndrome by colchicine in amyloidosis of familial Mediterranean fever Which definition should be used to determine colchicine resistance among patients with familial Mediterranean fever? Colchicine resistance and intolerance in familial mediterranean fever: definition, causes, and alternative treatments Pharmacological and clinical basis of treatment of Familial Mediterranean Fever (FMF) with colchicine or analogues: an update A double-blind trial of colchicine in Behçet's syndrome update of the EULAR recommendationsforthemanagementofBehcet's syndrome French recommendations for the management of Behcet's disease ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: The Task Force for the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: The European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): a multicentre, doubleblind, placebo-controlled, randomisedtrial Colchicine in addition to conventional therapy for acute pericarditis: results of the COlchicine for acute PEricarditis (COPE) trial A randomized trial of colchicine for acute pericarditis Colchicineasatherapeutic option in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis (PFAPA) syndrome Is colchicine an effective treatment in periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis (PFAPA) syndrome? 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Consensus treatment plans for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis syndrome (PFAPA): a framework to evaluate treatment responses from the childhood arthritis and rheumatology research alliance (CARRA) PFAPA work group Effect of cholesterol crystals on plaques and intima in arteries of patients with acute coronary and cerebrovascular syndromes NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals Neutrophil infiltration of culprit lesions in acute coronary syndromes Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease Colchicine in patients with chronic coronary disease Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction Anti-inflammatory treatment with colchicine in acute myocardial infarction: a pilot study Anti-inflammatory approaches toischaemicstroke prevention Anti-inflammatory therapy for COVID-19 infection: the case for colchicine Te Velde AA (2020) Severe COVID-19: NLRP3 inflammasome dysregulated Efficacy of colchicine in nonhospitalized patients with COVID-19. medRxiv Übersicht der Studien über Colchicin als Therapie bei COVID-19, die aktuell Patienten rekrutieren