key: cord-0884271-ske11o74 authors: Egri, Natalia; Juan, Manel title: Inmunología en COVID-19; mucho más allá del diagnóstico de la infección o de la vacunación date: 2021-11-13 journal: Med Clin (Barc) DOI: 10.1016/j.medcli.2021.11.001 sha: 2ddb9ebc521e34f7d10f3ceb89c52546839571e7 doc_id: 884271 cord_uid: ske11o74 nan A pesar de todo este "entrenamiento intensivo," en muchos aspectos (especialmente los asociados a la respuesta inmunitaria y la inmunización) se siguen manteniendo imprecisiones conceptuales. Muchas veces estos conceptos han sido extendidos por diversos especialistas, y posiblemente los inmunólogos no hemos sabido explicarlos suficientemente (o no hemos sido escuchados suficientemente), perpetuándose así pensamientos equívocos como fiar el diagnóstico a una IgM o IgG frente a SARS-CoV-2, hablar de protección únicamente en base a los anticuerpos y vacunar a los ya inmunizados. En este comentario queremos centrarnos en analizar los conceptos más básicos que se han utilizado de manera amplia y no siempre precisa a lo largo de esta pandemia. Las pruebas serológicas dan información acerca de la inmunidad humoral, pero no son un marcador específico de infección. Un resultado de IgM positivo para SARS-CoV-2 no siempre equivale a una infección aguda o reciente, ya que ésta IgM positiva puede persistir meses en ausencia de carga viral detectable. Como ocurre con otras infecciones, las pruebas serológicas son muy útiles para el cribado, pero sólo deben ser utilizadas para diagnóstico cuando no hay opción de acceder a la técnica de detección directa como la qPCR 1 . La presencia de IgG no indica que la infección ha pasado, pero sí que la respuesta inmunitaria ha seguido su curso. Otro concepto a clarificar es el papel de la inmunidad innata. En la infección por SARS-CoV-2 la respuesta inmunitaria innata representa la primera línea de defensa, siendo esencial tanto para la contención viral como para el desarrollo de los cuadros de hiperinflamación asociados a las sintomatologías más graves. Entre sus moléculas destacan las citocinas, siendo el paradigma los interferones (IFNs) de tipo I (IFN-α, IFN-β y otros como el IFN-ω) y en el grupo de componentes celulares son las células NK las que pueden eliminar las células infectadas por el virus 2 . En general, los IFNs de tipo I, se producen en las mismas células infectadas, siendo un mecanismo de inmunidad intrínseco de prácticamente todas las células del organismo. Existen diversos IFNs de tipo I, pero en la infección por SARS-CoV2, los IFN α y ω parecen jugar un papel central 3 en el control de la infección; defectos intrínsecos y bloqueos de los mismos por autoanticuerpos, se han relacionado con algunos casos de mayor gravedad. Asociado a la inmunidad innata existe el concepto de inmunidad entrenada, por el cual el sistema innato puede mejorar con el "entrenamiento" de contactos previos, siendo la epigenética uno de los mecanismos más claramente implicados. Y en el caso de la infección por SARS-CoV2 pueden explicar buenas respuestas a la infección y algunos cuadros asintomáticos o pauci-sintomáticos que conviene recordar que son (afortunadamente) los más frecuentes para la mayoría de individuos sanos. SARS-CoV-2 es un virus y como tal un patógeno intracitoplasmático y en la mayoría de las respuestas contra patógenos intracelulares es la citotoxicidad (la muerte de la célula infectada) la que conseguirá su eliminación. Junto a las células NK, la respuesta citotóxica específica de la inmunidad adaptativa dispone de los linfocitos T citotóxicos como principal elemento efector para esta eliminación del virus. La respuesta de los linfocitos T también coordinará la respuesta humoral puesto que hacen que los linfocitos B puedan desarrollar y mejorar los anticuerpos específicos contra proteínas de superficie viral. Aunque es cierto que estos anticuerpos pueden bloquear la interacción con el receptor celular, impidiendo la entrada a nuevas células infectables (esta función es realizada por los anticuerpos que conocemos como neutralizantes) evitando la difusión viral 4 , los anticuerpos de por sí no eliminan la infección; bloquean la propagación, eliminan virus en los espacios extracelulares (especialmente IgA en secreciones), pero los linfocitos T sí pueden eliminar una infección establecida. Afortunadamente para el control de esta pandemia, en prácticamente todos los pacientes, la generación de memoria induce protección frente a una segunda infección. Este hecho, evidenciado tanto en la inmunización generada por la infección natural como en la inducida por las vacunas, es inherente a la memoria inmunológica de la respuesta inmunitaria adaptativa o específica y la base para una protección duradera. Junto a los anticuerpos participan los linfocitos B de memoria, y de manera menos conocida pero imprescindible los linfocitos T CD4+ y/o CD8+ de memoria 5 . En realidad no existe memoria inmunitaria sin linfocitos T y, aunque no es frecuente, sí que puede haberla sin anticuerpos o linfocitos B. De hecho los anticuerpos no son detectados en todos los pacientes infectados, fundamentalmente en formas menos graves de enfermedad 6 o lógicamente en algunas personas con inmunodeficiencias humorales de base genética, que también resuelven la infección. En cambio la respuesta celular T CD4+ y CD8+ sí se detecta en prácticamente todos los pacientes que se recuperan de la COVID-19. La respuesta de células T puede ser el primer signo de respuesta inmunitaria frente a SARS-CoV-2, apareciendo antes que la respuesta de anticuerpos 6, 7 . Si bien la inmunidad celular adaptativa es fundamental para la resolución de la infección, también juega un papel relevante en el desarrollo de enfermedad grave, con la fase hiperinflamatoria característica. La inmunización post-vacunal desarrolla protección por un mecanismo equivalente, donde la respuesta linfocitaria T es y debe ser fundamental. Sin embargo al día de hoy muchos (incluyendo los principales artículos científicos) siguen centrando la evaluación de la protección al SARS-CoV2 en base únicamente a los anticuerpos, cuando sabemos que los que realmente van a eliminar el virus y nos van a proteger de posibles re-infecciones son los linfocitos T. Es comprensible, por la mayor simplicidad de la evaluación de los anticuerpos y su relación directa con la respuesta T, pero es evidente que se trata de un marcador subrogado de esta respuesta realmente protectora. Uno de los pocos estudios publicados que ha evaluado la respuesta vacunal mediante la determinación de no sólo inmunidad humoral sino también celular, en trasplantados renales, es el trabajo de Cucchiari et al, donde hubo 41 pacientes que post-inmunización con la vacuna de RNAm-1273 (desarrollada por Moderna & NIH) que no tenían respuesta de anticuerpos pero sí tenían inmunidad celular específica frente a SARS-CoV-2 y por lo tanto deben considerarse inmunizados es decir con respuesta vacunal 8, 9 . Otro tema que ha generado debate es la vacunación en aquellas personas que han pasado la infección por SARS-CoV-2. ¿Qué aporta vacunar a éste grupo, tendrán mejor respuesta inmunitaria en caso de reinfección? ¿Estará mejor protegido alguien que ha pasado la infección y no recibió vacunación, que alguien que pasó la infección y posteriormente se vacunó? Uno de los argumentos para vacunar a los que ya han pasado COVID-19, fue el desconocimiento de cuánto podría durar la inmunización "natural" post-infección; pero lo que por ahora sabemos de los datos de otras infecciones similares (SARS-CoV-1 y MERS) y sobre todo de la reciente demostración de células plasmáticas de vida larga 10 junto a los linfocitos T de memoria ya definidos, es que la capacidad de protección puede desarrollarse a lo largo de décadas, lo que para algunos significa que puede existir una protección de por vida. Aunque no podrá confirmarse hasta que pase el tiempo correspondiente, ésta es la hipótesis más plausible aunque suele defenderse la hipótesis contraria. En relación a la memoria inmunológica, un aspecto a destacar es el concepto de inmunidad híbrida. Esta hace referencia a la combinación de la inmunidad natural frente a SARS-CoV-2 junto con la inmunidad generada por la vacuna, dónde las células B de memoria y los linfocitos T CD4+, generan un aumento de la respuesta de anticuerpos y protección cruzada más amplia frente a las variantes virales 11 . El concepto de protección post-inmunización debería plantearse como la dicotomía de "tenerla" o "no tenerla"; aunque existen aspectos cuantificables (anticuerpos o números de linfocitos), la protección adaptativa dependerá de si el individuo tiene respuesta celular de memoria frente a SARS-CoV-2 y estará protegido frente a una re-infección 12, 13 . Las vacunas autorizadas han demostrado eficacia de hasta el 95% en la prevención de la infección confirmada por laboratorio pocos meses después de la vacunación 14, 15 , un nivel de protección que no es significativamente diferente al 89-95% de protección que se ha estimado después de una infección natural 16, 17 . Esta protección no significa que el individuo en contacto con personas infectadas no pueda evidenciar la reentrada del virus en forma de qPCR, la protección indica que no se desarrollará una enfermedad de mala evolución. Asociado a la inmunización está el nivel de reducción en la transmisibilidad con la inmunización natural o la post-vacunal; en los últimos meses se ha constatado que si bien no es una reducción total sí que es evidente. La reducida capacidad de producción de inmunidad local (evidenciable por anticuerpos de tipo IgA) de las vacunas sistémicas respecto a la inmunización natural, puede relacionarse con una mejor capacidad de reducción de la transmisibilidad entre los que han tenido esta "inmunización natural", aunque los datos no han sido hasta el momento confirmados. Esta transmisibilidad reducida, pone en evidencia que vacunas que actúen a nivel de mucosas y pueden llegar a ser aprobadas en un futuro no muy lejano 18 podrían suponer una clara reducción en la transmisibilidad, necesaria para el control definitivo de la pandemia. En relación a la protección de la inmunidad natural frente a las nuevas variantes, hay que destacar que estas variantes están en relación a la zona de interacción con los receptores celulares y no anulan la protección que puedan desarrollar los linfocitos T frente a otras regiones más conservadas. Los linfocitos B tienen un proceso denominado hipermutación somática dependiente de linfocitos T, logrando así la capacidad de adquirir nuevas especificidades para adaptarse más rápidamente a la nueva variante 19 , aunque inicialmente no hayan anticuerpos preformados. En este sentido, se ha evaluado el impacto de las variantes de SARS-Cov-2 en la reactividad de las células T CD4+ y CD8+ en donantes convalecientes de COVID-19 y en receptores de vacuna de RNAm, observándose un impacto insignificante de las variantes en las respuestas globales de las células T CD4+ y CD8+ 20. Un tema actualmente en discusión es si vacunar con una tercera dosis a grupos de riesgo como los pacientes inmunodeprimidos, por ejemplo trasplantados y personas de edad avanzada que no han desarrollado inmunidad celular y por lo tanto tampoco humoral con la pauta completa de una vacuna. Aspecto a considerar ya que estos grupos de riesgo que no han desarrollado inmunización, además de tener más riesgo de infección grave, podrían tener una replicación viral más prolongada, facilitando la emergencia de nuevas mutaciones virales. En estos grupos de riesgo dónde no se puede cambiar su situación basal (enfermedad de base, tratamiento o edad) realizar una tercera dosis de forma "heteróloga" (es decir con una vacuna diferente a la usada de forma primaria) podría ser lo más adecuado, permitiendo así ganar opciones en una situación de fracaso y limitar la inmunogenicidad antivector cuando sea el caso 21. La evidencia actual no muestra la necesidad de un uso generalizado de refuerzo de la vacunación en poblaciones que han recibido un régimen de vacunación primaria eficaz. Aunque los beneficios de la vacunación primaria frente a SARS-CoV-2, claramente superan los riesgos, podríamos potenciar la aparición de fenómenos autoinmunes (como miocarditis, síndrome de Guillain-Barré) y/o aloinmunes (en pacientes trasplantados), si se administran nuevas dosis más allá de la vacunación primaria, sin establecer claramente los tiempos entre dosis y sin realizar previamente una exhaustiva valoración científica y epidemiológica de un posible beneficio 22 . Finalmente, dado que se trata de una pandemia y como su nombre lo indica no es un problema inherente únicamente a un continente o estado, al día de hoy deberíamos poner el foco en que la población consiga la llamada "inmunidad de grupo" o de "rebaño" que hace que la infección tenga una capacidad de transmisibilidad irrelevante para la población, cuantificada en niveles del 60-70% de la población. Antes de revacunar a los que ya están inmunizados (si no lo focalizamos erróneamente en determinar niveles de anticuerpos sino en estudiar la persistencia de linfocitos específicos), es más importante llegar a estos niveles de cobertura poblacional a nivel mundial para reducir la probabilidad de nuevas variantes que puedan dejarnos sin la protección de la inmunización. Nadie puede ni debe olvidar, la bajísima distribución de esta inmunización en países en desarrollo, en especial en el continente africano, y el riesgo de reiniciar otra pandemia. Natalia Egri es beneficiaria de un "Contracte Clínic De Recerca Emili Letang -Josep Font ". Manufacturing and Management of CAR T-Cell Therapy in "COVID-19's Time": Central Versus Point of Care Proposals COVID 19: a clue from innate immunity IgG autoantibodies against type I IFNs in patients with severe COVID-19 Deciphering the TCR Repertoire to Solve the COVID-19 Mystery Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 cell epitopes in unexposed humans Robust T Cell Immunity in Convalescent Individuals with Asymptomatic or Mild COVID-19 Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals Cellular and humoral response after MRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine in kidney transplant recipients Cellular and humoral immune response after mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine in liver and heart transplant recipients SARS-CoV-2 infection induces long-lived bone marrow plasma cells in humans Primary exposure to SARS-CoV-2 protects against reinfection in rhesus macaques SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques Results of a Phase 1-2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine Antibody Status and Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Health Care Workers SARS-CoV-2 reinfection in a cohort of 43,000 antibody-positive individuals followed for up to 35 weeks. medRxiv Nasal vaccination against SARS-CoV-2: Synergistic or alternative to intramuscular vaccines Mechanism and regulation of class switch recombination Impact of SARS-CoV-2 variants on the total CD4+ and CD8+ T cell reactivity in infected or vaccinated individuals Immunological mechanisms of vaccineinduced protection against COVID-19 in humans Considerations in boosting COVID-19 vaccine immune responses