key: cord-0912177-bblqs177
authors: Schmoch, Thomas; Brenner, Thorsten; Becker-Pennrich, Andrea; Hinske, Ludwig Christian; Weigand, Markus A.; Briegel, Josef; Möhnle, Patrick
title: Therapie der sepsisinduzierten Koagulopathie: Ergebnisse einer deutschlandweiten Umfrage auf Intensivstationen
date: 2021-02-08
journal: Anaesthesist
DOI: 10.1007/s00101-021-00916-9
sha: 67c94aea850e24164eebf0bdb385ed2552d46a12
doc_id: 912177
cord_uid: bblqs177

BACKGROUND: In the context of sepsis and septic shock, coagulopathy often occurs due to the close relationship between coagulation and inflammation. Sepsis-induced coagulopathy (SIC) is the most severe and potentially fatal form. Anticoagulants used in prophylactic or therapeutic doses are discussed to potentially exert beneficial effects in patients with sepsis and/or SIC; however, due to the lack of evidence recent guidelines are limited to recommendations for drug prophylaxis of venous thromboembolism (VTE), while treatment of SIC has not been addressed. METHODS: In order to determine the status quo of VTE prophylaxis as well as treatment of SIC in German intensive care units (ICU), we conducted a Germany-wide online survey among heads of ICUs from October 2019 to May 2020. In April 2020, the survey was supplemented by an additional block of questions on VTE prophylaxis and SIC treatment in coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients. RESULTS: A total of 67 senior doctors took part in the survey. The majority (n = 50; 74.6%) of the responses were from ICU under the direction of an anesthesiologist and/or a department of anesthesiology. Most of the participants worked either at a university hospital (n = 31; 47.8%) or an academic teaching hospital (n = 27; 40.3%). The survey results show a pronounced heterogeneity in clinical practice with respect to the prophylaxis of VTE as well as SIC treatment. In an exemplary case of pneumogenic sepsis, low molecular weight heparins (LMWH) were by far the most frequently mentioned group of medications (n = 51; 76.1% of the responding ITS). In the majority of cases (n = 43; 64.2%), anti-FXa activity is not monitored with the use of LMWH in prophylaxis doses. Unfractionated heparin (UFH) was listed as a strategy for VTE prophylaxis in 37.3% of the responses (n = 25). In an exemplary case of abdominal sepsis 54.5% of the participants (n = 36; multiple answers possible) stated the use of UFH or LMWH and UFH with dosage controlled by PTT is used on two participating ICUs. The anti-FXa activity under prophylactic anticoagulation with LMWH is monitored in 7 participating clinics (10.6%) in abdominal sepsis. Systematic screening for sepsis-associated coagulation disorders does not take place in most hospitals and patterns in the use of anticoagulants show significant variability between ICUs. In the case of COVID-19 patients, it is particularly noticeable that in three quarters of the participating ICUs the practice of drug-based VTE prophylaxis and SIC treatment does not differ from that of non-COVID-19 patients. CONCLUSION: The heterogeneity of answers collected in the survey suggests that a systematic approach to this topic via clinical trials is urgently needed to underline individualized patient care with the necessary evidence.

Sepsis und septischer Schock sind die schwerstmöglichen Verlaufsformen einer Infektion [22] . Aufgrund der physiologischen Interaktion von Inflammation und Koagulation [6] sind Störungen des Gerinnungssystems als fester Bestandteil der Pathophysiologie der Sepsis zu verstehen. In den letzten Jahren hat sich der Begriff sepsisinduzierte Koagulopathie (SIC) etabliert [10, 11, 13] . Die SIC definiert die Maximalform einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC) auf dem Boden einer Sepsis; abgegrenzt wird diese von einer DIC anderer Genese (z. B. Pankreatitis oder Verbrennung; Zusatzmaterial online: Zusammenstellung -Tab. 1) [10] . Bis heute sind nur wenige Studien durchgeführt worden, die erstens den Nutzen einer medikamentösen Prophylaxe einer venösen Thromboembolie (VTE) bei Intensivpatienten und zweitens den Nutzen einer therapeutischen Antikoagulation bei Patienten mit Sepsis untersuchen. Zwar wird eine medikamentöse VTE-Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) oder unfraktioniertem Heparin (UFH) allgemein für Patienten in intensivmedizinischer Behandlung [4] und damit auch für Patienten mit Sepsis und septischem Schock [1, 20] empfohlen. Ob jedoch Patienten, die eine SIC entwickeln, von einer, über die VTE-Prophylaxe hinausgehenden, therapeutischen Antikoagulation profitieren könnten, ist wissenschaftlich kaum untersucht und in nationalen und internationalen Leitlinien nicht abgebildet [1, 20] . Gleiches gilt für das Vorgehen bei Patienten, die an einer "coronavi-rus disease 2019" (COVID-19) erkrankt sind, da insbesondere schwere Verläufe dieser Erkrankung mit einer ausgeprägten Koagulopathie und einem deutlich erhöhten Risiko für thrombembolische Ereignisse im Sinne einer "COVID-19associated coagulopathy" (CAC) assoziiert sind [9, 16] . Während internationale Leitlinien weitgehend an einer "normalen" VTE-Prophylaxe festhalten, geht die Ende November 2020 veröffentlichte S2K-Leitlinie zur stationären Therapie von COVID-19-Patienten einen Schritt weiter und empfiehlt bei intensivpflichtigen Patienten mit COVID-19 eine "intensivierte" VTE-Prophylaxe [15, 25] .

Die Folge dieser unklaren Studienlage ist, dass intensivmedizinische Bereiche jeweils eigene Konzepte entwickeln, um die VTE-Prophylaxe sowie die therapeutische Antikoagulationfürdenklinischen Alltag in ihrem Bereich zu standardisieren und dabei gleichzeitig der Heterogenität der Patienten und deren individuellen Bedürfnissen gerecht zu werden. Die vorliegende Umfrage soll Einblicke in die auf deutschen Intensivstationen gelebte Praxis der prophylaktischen und therapeutischen Antikoagulation bei intensivmedizinischen Patienten allgemein, bei Patienten mit Sepsis und 

Thromboseprophylaxe · Antikoagulation · Sepsis · Covid-assoziierte Koagulopathie · COVID-19

Background. In the context of sepsis and septic shock, coagulopathy often occurs due to the close relationship between coagulation and inflammation. Sepsisinduced coagulopathy (SIC) is the most severe and potentially fatal form. Anticoagulants used in prophylactic or therapeutic doses are discussed to potentially exert beneficial effects in patients with sepsis and/or SIC; however, due to the lack of evidence recent guidelines are limited to recommendations for drug prophylaxis of venous thromboembolism (VTE), while treatment of SIC has not been addressed. Methods. In order to determine the status quo of VTE prophylaxis as well as treatment of SIC in German intensive care units (ICU), we conducted a Germany-wide online survey among heads of ICUs from October 2019 to May 2020. In April 2020, the survey was supplemented by an additional block of questions on VTE prophylaxis and SIC treatment in coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients.

A total of 67 senior doctors took part in the survey. The majority (n = 50; 74.6%) of the responses were from ICU under the direction of an anesthesiologist and/or a department of anesthesiology. Most of the participants worked either at a university hospital (n = 31; 47.8%) or an academic teaching hospital (n = 27; 40.3%). The survey results show a pronounced heterogeneity in clinical practice with respect to the prophylaxis of VTE as well as SIC treatment.

In an exemplary case of pneumogenic sepsis, low molecular weight heparins (LMWH) were by far the most frequently mentioned group of medications (n = 51; 76.1% of the responding ITS). In the majority of cases (n = 43; 64.2%), anti-FXa activity is not monitored with the use of LMWH in prophylaxis doses. Unfractionated heparin (UFH) was listed as a strategy for VTE prophylaxis in 37.3% of the responses (n = 25). In an exemplary case of abdominal sepsis 54.5% of the participants (n = 36; multiple answers possible) stated the use of UFH or LMWH and UFH with dosage controlled by PTT is used on two participating ICUs. The anti-FXa activity under prophylactic anticoagulation with LMWH is monitored in 7 participating clinics (10.6%) in abdominal sepsis. Systematic screening for sepsis-associated coagulation disorders does not take place in most hospitals and patterns in the use of anticoagulants show significant variability between ICUs. In the case of COVID-19 patients, it is particularly noticeable that in three quarters of the participating ICUs the practice of drug-based VTE prophylaxis and SIC treatment does not differ from that of non-COVID-19 patients. Conclusion. The heterogeneity of answers collected in the survey suggests that a systematic approach to this topic via clinical trials is urgently needed to underline individualized patient care with the necessary evidence.

Thromboembolism · Anticoagulation · Sepsis · Covid-associated Coagulopathy · COVID-19

Der letzte Teil des Fragebogens, der sich mit den Besonderheiten bei COVID-19 befasst, wurde im April 2020 online gestellt. Somit konnte nur ein Teil der Teilnehmer die Fragen zu COVID-19 beantworten. 

In Modifikationen der Fallvignetten von pneumogener Sepsis und abdomineller Sepsis wurden die Teilnehmenden gefragt, ob und, wenn ja, wie sie eine SIC behandeln würden, je nachdem, ob zusätzliche Blutungszeichen bestünden oder nicht. Hierbei unterschieden sich die Antworten deutlich: Bei pneumogener Sepsis mit SIC ohne Blutung würden nur 3 der teilnehmenden ITS (4,6 %) keine Antikoagulation durchführen oder die bestehende Antikoagulation absetzen. Die meisten Teilnehmenden (n = 41; 63,1 %) würden UFH in einer nicht-PTT-wirksamen Dosierung zur VTE-Prophylaxe verwenden (. Abb. 2a; Zusatzmaterial online: Zusammenstellung -Tab. 2). 20,0 % der Teilnehmenden gaben an, UFH PTT-wirksam einzusetzen. NMH wird auf 4 ITS ohne und auf 4 ITS mit Anti-FXa-Monitoring eingesetzt (jeweils 6,2 %). Auch Argatroban gaben 4 Intensivstationen (6,2 %) als mögliche Option an. Fondaparinux, Danaparoid sowie Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban kommen nicht zur Anwendung. In den Freitextkommentaren zur pneumogenen Sepsis mit SIC ohne Blutung zeigte sich, dass die Definition einer niedrigdosierten Gabe von UFH deutlich zwischen den Kliniken variiert. So Bei einer pneumogenen Sepsis mit SIC und diffuser Blutung wird auf 62,5 % der ITS die vorbestehende Antikoagulation abgesetzt, 26,6 % nutzen UFH nicht PTT-wirksam als VTE-Prophylaxe, und 9,4 % antikoagulieren PPTwirksam mit UFH. NMH werden von 4,7 % der ITS eingesetzt, allerdings ausschließlich unter Anti-FXa-Aktivität-Monitoring. Argatroban nutzt in diesem Fall eine der teilnehmenden ITS. Bei der Behandlung einer DIC als Komplikation einer abdominellen Sepsis nach Fokussanierung würden 10,4 % keine Antikoagulation durchführen. Die Mehrzahl von 61,2 % spricht sich für eine VTE-Prophylaxe mittels UFH aus, und 20,9 % würden UFH PPT-wirksam einsetzen. Eine Aufschlüsselung der Daten bezüglich i.v.-oder s.c.-Gabe erfolgte nicht. Argatroban wird nur in 3 (4,5 %) Antworten als Option bei abdomineller Sepsis genannt. Danaparoid, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban wurden von keinem der Antwortenden als Option benannt. Kommt es bei einer abdominellem Sepsis zu einer SIC mit diffuser Blutung, führen 45 (70,3 %) keine medikamentöse Antikoagulation mehr durch. 26,6 % gaben an, UFH nicht PTT-wirksam einzusetzen. NMH, Fondaparinux, Danaparoid, Argatroban und DOAK werden bei Blutungen nicht genutzt (. Abb. 2a; Zusatzmaterial online: Zusammenstellung -Tab. 2).

Die Freitextantworten zu pneumogener Sepsis und abdomineller Sepsis mit SICund mit und ohne Blutung sind in den Internet-Supplements nachzulesen (Zusatzmaterial online: Zusammenstellung -Freitexte 2 und 3).

Nachdem im Rahmen der SARS-CoV-2-Pandemie im Frühjahr 2020 deutlich wurde, dass Patienten, die an COVID-19 erkrankt sind, zu einer Hyperkoagulopathie im Sinne einer "COVID-19associated coagulopathy" (CAC) neigen [16] 

Die Deutsche Sepsis Gesellschaft (DSG) empfiehlt in Ihrer "S3-Leitlinie Sepsis -Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge" [1] in Übereinstimmung mit den Leitlinien der Surviving Sepsis Campaign [20] , der European Society of Anesthesiology and Intensive Care (ESAIC) [3] und der Deutschen Gesellschaft für Angiologie [2] [17, 19] . Obwohl bei Patienten mit einer sekundären Peritonitis nach operativer Sanierung (ohne Schock) UFH etwas häufiger eingesetzt wird, kommen auch hier beide Varianten regelhaft zum Einsatz. Einzelne Kliniken führen eine medikamentöse VTE-Prophylaxe mit PTT-Zielwerten > 40 s durch. Die Bestimmungen der PTT sowie der ACT zum Therapiemonitoring von Heparin bei Akute-Phase-Reaktionen wie in der Sepsis sind jedoch aus mehreren Gründen mit Unsicherheiten verbunden: So können zum einen die Werte z. B. durch Verlust wie auch durch Hochregulation einzelner Faktoren in der Akute-Phase-Reaktion beeinflusst werden [24] , zum anderen unterliegt die Messung von Gerinnungsparametern wie der PTT einer hohen Variabilität zwischen einzelnen Laboren und Institutionen, wodurch die vergleichende Bewertung erschwert ist [18] .

Auch Argatroban kommt zum Einsatz, obwohl die Zulassung des Medikamentes die Indikation zur VTE-Prophylaxe formal nicht beinhaltet. Interessant ist, dass der Einsatz von mechanischen Verfahren zur VTE-Prophylaxe nur in weniger als 10 % der Fälle angegeben wurde. Dies steht im Gegensatz zu den entsprechenden Leitlinienempfehlungen, die "eine Kombination aus einer pharmakologischen VTE-Prophylaxe und einer mechanischen Prophylaxe [vorschlagen], wann immer dies möglich ist" [1, 20] . Zudem scheint die Datenlage zumindest für die IPK solide [14] . Allerdings wurde auch die entgegengesetzte Angabe "keine mechanische Kompression" nur in 10-15 % der Antworten gemacht, sodass definitive Aussagen hierzu nicht möglich sind.

Da die SIC eine schwerwiegende Komplikation einer Sepsis ist [7, 26] , liegt es nahe zu überlegen, ob Sepsispatienten oder zumindest solche, die Anzeichen für eine beginnende SIC ohne Blutungszeichen haben, von einer, über die VTE-Prophylaxe hinausgehenden, Antikoagulation profitieren könnten [12] . Jedoch fehlt die Evidenz, wann und mit welchem Medikament eine solche Therapie indiziert ist. In den bisher vorliegenden Studien gelang es mit keinem der getesteten Therapieregime, die Überlebenswahrscheinlichkeit eines unselektierten septischen Patientenkollektivs zu erhöhen. Anders könnte dies in den Subgruppen von Patienten mit SIC oder schwerer Sepsis ohne manifeste Blutungskomplikationen aussehen, wie eine retrospektive, multizentrische Kohortenstudie [30] sowie 2 kürzlich publizierte systematische Übersichtsarbeiten mit Metaanalyse [27, 29] suggerieren. Yamakawa et al. konnten das Subkollektiv sogar noch weiter eingrenzen und zeigen, dass insbesondere diejenigen Patienten von einer "erweiterten" Antikoagulation profitieren, die eine nachgewiesene SIC und/oder eine hohe, jedoch keine sehr hohe (initialer Sequential Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) Score 13-17) Erkrankungsschwere aufweisen [28] . Unsere Umfrage zeigt, dass auf immerhin 20 % der deutschen Intensivstationen bereits

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bei Anzeichen für eine SIC eine Antikoagulation durchgeführt wird, die über die reine medikamentöse VTE-Prophylaxe hinausgeht. Bemerkenswert ist dabei, dass diese Antikoagulation auf immerhin 10 % der ITS auch dann noch bei Patienten mit PS und SIC fortgeführt wird, wenn es zum Auftreten einer diffusen Blutung kommt. Bei Patienten mit abdomineller Sepsis, SIC und diffuser Blutung ist dies nicht der Fall; nur eine der teilnehmenden Kliniken führt in dieser Situation noch eine PTT-wirksame Antikoagulation durch.Obwohl sich die Anzeichen und Berichte aus aller Welt mehren, dass insbesondere schwere Verläufe von COVID-19 mit einer Koagulopathie vergesellschaftet sind [9, 16, 21] , wurde nur in etwa 25 % der in der vorliegenden Umfrage repräsentierten Intensivbereiche eine Anpassung der VTE-Prophylaxe vorgenommen. In den Kliniken, die im Rahmen der COVID-19-Pandemie neue Schemata einführten, wird UFH häufiger PTT-wirksam eingesetzt, und es kommt deutlich häufiger Argatroban zur Anwendung. Ein gezieltes Screening auf eine SIC mithilfe eines Scores findet auch in dieser Risikogruppe nur in 5 % der Kliniken statt. Auch eine regelmäßige laborchemische Bestimmung von D-Dimeren wird in nur knapp einem Drittel der Kliniken durchgeführt, sodass geschlussfolgert werden kann, dass die koagulatorischen Besonderheiten bei COVID-19-Patienten in den meisten Häusern nur im Falle von manifesten, symptomatischen Komplikationen (z. B. Thrombose, Embolie etc.) behandelt werden. Dies deckt sich nur z. T. mit den Empfehlungen der European Society of Cardiology, die zuletzt im Juni 2020 aktualisiert wurden und die bei COVID-19-Patienten eine "normale" VTE-Prophylaxe empfehlen, jedoch die Hinweise geben, dass ein erhöhtes Risiko für Lungenarterienembolien besteht, und dass D-Dimere daher regelmäßig kontrolliert werden sollen [25] . Allerdings gehen auch die Empfehlungen der unterschiedlichen Fachgesellschaften zur Antikoagulation bei COVID-19 derzeit noch z. T. weit auseinander [5] . So wird beispielsweise in der Ende November 2020 veröffentlichten interdisziplinären S2k-Leitlinie zur stationären Behandlung von COVID-19-Patienten für intensivmedizinisch versorgte Patienten, eine "intensivierte" VTE-Prophylaxe mit "halbtherapeutischem" NMH oder UFH mit einem Ziel-PTT-Bereich von 1,5-1,8 s empfohlen [15] .Limitierend bei der Bewertung unserer Daten sind die Charakteristika einer anonymen Umfrage sowie der Umstand, dass, vor dem Hintergrund einer Gesamtzahl von über 1000 Intensivstationen in Deutschland, eine Repräsentativität unserer Umfrageergebnisse nicht belegt werden kann; diese sollte jedoch angesichts der breiten Streuung der Umfrage und der hohen relativen Anzahl an teilnehmenden Universitätsklinika zumindest in gewissem Maße angenommen werden können.

Aufgrund der ausgesprochenen Heterogenität der Ergebnisse muss zusammenfassend konstatiert werden, dass weiterhin relevante Unklarheiten in Bezug auf den Stellenwert der VTE-Prophylaxe sowie den möglichen Benefit einer therapeutischen Antikoagulation bei Sepsis bestehen. Um dem Anspruch einer evidenzbasierten Medizin auch in diesem Feld der Intensivtherapie gerecht werden zu können, bedarf es daher einer systematischen Bearbeitung dieses Themenfeldes. Ziel muss es sein, klinische Studien auf den Weg zu bringen, die es zulassen, sowohl die medikamentöse VTE-Prophylaxe als auch eine therapeutische Antikoagulation evidenzbasiert patientenindividuell oder zumindest subgruppengerecht anzuwenden.