key: cord-0919703-fjbic51d authors: Olive, D. title: L’immunologie : les bases pour comprendre les traitements actuels et à venir: Immunology: The basis for understanding current and future treatments date: 2020-10-07 journal: Rev Malad Respir Actual DOI: 10.1016/s1877-1203(20)30081-1 sha: 25b25ac78e4eda00246b202680707b025f0833d4 doc_id: 919703 cord_uid: fjbic51d The immune system intergrate cells mainly present in lymphoid organs and tissues that react to modifications provided by the environment. They include cells including adaptive immunity (T and B cells) innate effectors and innate like effectors as well as soluble factors like cytokines and antibodies. This system acts differently in the different organs and tissues and upon environmental stress. Cancer induces also a modification of the homeostasis of the tissues. Immunology is a rapidly evolving science with important recent and not fully completed actors and functions. Various novel therapies rely on the immune system and have demonstrated their high effciency during the very last years. The first most recent waves of immunotherapies rely on the mechanisms of cosignaling but also genitically engeneered T cells prone to kill tumor targets as well as technological development using bispecific antibodies recognizing both tumor and an activating receptor on immune cells. The next steps will embrace various important mechanisms involved in the immune responses including cytokines, blockade of the inhibitory pathways in the tumor micro environment, innate and innate-like cells and vaccines. © 2020 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Immunité acquise ; Immunité innée ; Anticorps ; Échappement tumoral KEYWORDS Innate immunity; Adaptive immunity; Tumor immune escape; Antibodies 2S32 D. Olive L'Immunologie est une science récente, non exacte et en évolution constante. Le flux des informations la modifie très rapidement. Le système très intégré repose sur une immunité innée essentiellement tissulaire incluant des cellules résidentes et recrutées à partir du sang qui gère la plupart des agressions. Cette première vague de réponse va à travers les cellules présentant l'antigène (CPA) préparer une deuxième phase qui va combiner des réponses anticorps en premier d'isotype IgM puis IgG. En parallèle, les CPA et leurs autres acteurs de l'immunité innée préparent les réponses lymphocytaires T. Les interleukines dont l'Interleukine 2 (IL-2) vont participer à l'expansion et à différenciation cellulaire. Cette deuxième phase très puissante va contrôler les pathogènes et agression et induire des réponses de longues durées dites mémoires. Ce schéma est bien compris dans la plupart des infections avec des difficultés dans le cas de certains virus comme le VIH-1, HCV et plus récemment COVID-19. Ce schéma est privilégié dans l'ensemble des altérations de notre homéostasie incluant le cancer. Si on prend du recul on se rend compte que plusieurs époques se sont succédées au cours des cinquante dernières années. La fin des années 1970 a été révolutionnée par les anticorps monoclonaux (Acms) (Kohler et Milstein, 1975) . En effet on est passé des anti-sera aux Acms qui ont permis de clairement identifier les molécules définissant les lymphocytes T et B. Dès cette période les premiers Acms thérapeutiques anti-CD3 (OKT3) ont été utilisés pour prévenir le rejet de greffe d'organes (Cosimi, AB et al. 1981) . Les années 1980 ont été révolutionnées par au moins deux stratégies. D'une part, l'identification puis le clonage de l'Interleukine-2 (IL-2) et sa production ont permis d'avoir à disposition le carburant nécessaire à l'amplification des populations immunes. En parallèle, le développement des techniques de clonages et d'expansion cellulaire, reposant sur l'IL-2, ont permis de mettre en place des essais d'immunothérapie cellulaires autologues en utilisant les « lymphokine activated killers » (LAK) et les « Tumor infiltrating lymphocytes » (TILs) (Rosenberg et al., 1984) . Ces travaux ont démontré l'action de ces populations effectrices mais aussi de l'IL-2 isolée dans le contrôle des cancers (mélanomes, cancers du rein) dès cette période. Cependant, ces traitements personnalisés de réalisation complexes ont donné des résultats variables et difficiles à réaliser au niveau clinique. Donc, une nouvelle ère s'est ouverte 1991 avec l'identification des premiers antigènes associés aux tumeurs Various novel therapies rely on the immune system and have demonstrated their high effciency during the very last years. The first most recent waves of immunotherapies rely on the mechanisms of cosignaling but also genitically engeneered T cells prone to kill tumor targets as well as technological development using bispecific antibodies recognizing both tumor and an activating receptor on immune cells. The next steps will embrace various important mechanisms involved in the immune responses including cytokines, blockade of the inhibitory pathways in the tumor micro environment, innate and innate-like cells and vaccines. © 2020 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. niveau lymphocytaire T, les profils de différenciations vont donner des cellules qui vont soit activer les populations monocytaires/macrophagiques à visée anti-pathogène intra-cellulaires et tumorales (Th1). Aussi bien que des populations diverses avec entre autres celles qui vont activer les lymphocytes B : les Th2 mais aussi les TFH des centres germinatifs. Par ailleurs, les lymphocytes dits régulateurs (Tregs) vont quant à eux inhiber les réactions immunes et aider à terminer une réponse en cours. Ce système est dynamique, régulé par cytokines et contacts cellulaires et reste primordial à identifier pour avoir une vision dynamique d'une réponse immune. L'importance de ces cellules est justifiée par : Un dernier sous groupe est de type innée (Innate-like). Ces populations possèdent un récepteur pour l'antigène qu'il soit de type B pour les B1 ou T pour les T gamma delta, iNKT et MAIT. Les caractéristiques de ces populations essentiellement tissulaires sont d'identifier des modifications métaboliques des tissus. Un excellent exemple est celui des T Vγ9Vδ2 qui vont détecter des modifications des isopentenyl pyrrophosphates (IPP) qui sont produits soit par le métabolisme de bactéries intra-cellulaires (voie de Rohmer) soit après dérégulation de la voie de synthèse du cholestérol qui est fréquemment modifiée dans les cancers. Ces populations exercent des réponses immédiates à la fois cytotoxiques et de production de cytokines inflammatoires. La mémoire de ces populations serait faible. L'intérêt des populations Innate-like a augmenté lors des cinq dernières années. D'une part, les études transcriptomiques incluant tous les types de tumeurs solides et hématologiques confondues ont montré qu'en plus des lymphocytes T CD8 et NK, T gd était la population dont la présence était le plus associé au pronostic favorable des patients (Gentles et col., 2015) . Ceci a amené au développement de leur utilisation clinique. Il en est de même pour les MAIT qui sont sous les feux de la rampe en 2020. La suite de mon exposé va aborder d'une part les médicaments actuels puis les pistes pour 2020-2030. La cosignalisation est un terme qui apparut dans les années 70 quand on se rendît compte que les lymphocytes T ne pouvaient pas être activés directement par un antigène isolé (Signal1). On identifia des signaux complémentaires et indispensables dits signal 2. Le prototype de ces molécules costimulation est la molécule de la super-famille des immunoglobulines CD28. Cette molécule d'adhésion interagit avec deux ligands CD80 (B7.1) et CD86 (B7.2) portés par les cellules présentant l'antigène activées ou sous l'influence des cytokines inflammatoires. Ce signal est important mais uniquement pour les cellules naives cad n'ayant jamais rencontré un antigène (Bretscher P., 1992) . Cette molécule est associée à une molécule de cosignalisation négative codée sur le même chromosome et partageant les mêmes ligands, CTLA-4. Cette molécule est absente des cellules immunes au repos en dehors des Tregs et est induite suite à l'activation par le signal 1. Les caractéristiques de CTLA-4 sont son induction sur les cellules activées, son affinité supérieure à celle de CD28 pour CD80 et CD86 et des signaux négatifs. Les conséquences sont la mise en place d'un système de rétro-contrôle inhibant le signal 2. Les Acms antagonistes reconnaissant CTLA-4 vont empêcher la mise en place de ce signal négatif et révéler des réponses immunes qui étaient inhibées par l'expression CTLA-4. Du fait de leur expression sur les Treg, il est possible qu'une partie de leur fonction cible ces populations suppressives. Dès 1996, les travaux pré-cliniques ont montré l'intérêt du blocage de cette molécule pour induire des effets en particulier immunologiques anti-cancéreux (Leach et col., 1996) . Le mécanisme d'action, basé sur l'étude de l'invalidation du gène de ctla-4 est une augmentation non contrôlée de la prolifération lymphocytaire. Le problème de ce traitement est la réactivation d'effecteurs immuns reconnaissant des antigènes dont certains vont créer des réactions inflammatoires ou auto-immunes. Ceci a été un obstacle au développement de traitement qui a cependant démontré un effet anti-tumoral en 2010 (Hodi et col., 2010) . Ainsi, c'est devenu le premier traitement ciblant les molécules de cosignalisation accepté dans le développement des cancers et en particulier des mélanomes. Le mélanome reste la seule indication où il est utilisé en monothérapie. Cela correspond vraisemblablement au potentiel immunogénique connu de ce cancer. PD-1 est aussi un régulateur négatif de l'activation immune qui donc participe à la régulation signal 1. Il est induit par l'activation cellulaire, T mais aussi B ainsi que les cellules de l'immunité innée. Ses ligands PD-L1 et PD-L2 sont essentiellement régulés par les signaux inflammatoires. Ainsi l'expression de PD-L1 est induite par les cytokines inflammatoires mais aussi l'hypoxie et les processus oncogéniques dans la plupart des cellules normales ainsi que les vaisseaux, le micro-environnement tumoral et les cellules tumorales. L'expression de PD-L2 est plus restreinte et est retrouvée essentiellement sur les cellules présentant l'antigène et certaines tumeurs. Chez la souris, il a démontré que l'expression de PD-L1 était associée à des mécanismes de tolérance périphérique. En d'autres termes, son expression sur les épithéliums évite que les tissus stressés ne soient agressés par une réponse immune. Le fonctionnement de la molécule PD-1 est bien identifié. Son domaine intracytoplasmique possède un motif de phosphorylation qui va fixer le domaine SH2 de la phosphatase SHP-2. Après activation par le signal 1, PD-1 est phosphorylée, le SH2 de SHP2 s'associe et déphosphoryle les résidus tyrosines des systèmes enzymatiques clés de l'activation immune dont ZAP-70. La conséquence est une inhibition de la réponse immune (Greenwald et col., 2005) . Les expériences précliniques étaient en faveur des réponses anti-tumorales en bloquant l'axe PD-1-ligands. Cependant dans la plupart des modèles pré-cliniques testés l'effet est très variable souvent limité et augmenté par des combinaisons avec d'autres agents (dont l'anti-CTLA-4). Les données cliniques ont profondément défié ce concept en montrant un effet dès les phases 1 dans des pathologies attendues cad le mélanome et cancer du rein mais surtout de façon inattendue dans les cancers du poumon non à petite cellules (NSCLC) (Topalian et col., 2012). Ces résultats n'étaient pas prévus mais ont considérablement élargi le spectre d'utilisation des anti-PD-1 et PD-L1 sans explication parfaitement claire de leur mécanisme d'action. Réactivation de cellules immunes présentes localement anti-tumorales et bloquées par les mécanismes de tolérance périphérique ? Afflux sous l'influence de l'inflammation de nouvelles populations immunes ? Action sur les cellules tumorales ? D'autres molécules de ces classes sont l'objet d'études car correspondant à des molécules de cosignalisation négatives immunes que leurs ligands soient ou non identifiés. Sans hiérarchie on peut citer LAG-3, Tim-3, TIGIT, BTLA, VISTA, B7H3, B7H4. La logique de l'identification de ces molécules repose d'une part sur l'existence de données fonctionnelles montrant leur fonction de cosignalisation négative, mais aussi pour certaines leur expression sur les cellules différenciées présentes dans les tumeurs. La liste n'est pas exhaustive et sera revue rapidement pour intégrer les molécules jouant un rôle sur les différentes populations de l'immunité innée et acquise. Leurs rôles physiologiques sont dans l'ensemble moins bien appréhendés que CTLA-4 et PD-1. Leurs rôles comme signaux additifs ou synergiques est possible mais non totalement convaincants pour l'instant. Va t'on agir sur la même population épuisée à laquelle on va permettre de franchir un seuil d'activation et de répondre. Seront-elles présentes sur des populations distinctes et permettront-elles par exemple d'activer les cellules de type Th1 tout en empêchant les mécanismes inhibiteurs par exemple sur les Treg ? Les connaissances biologiques ne permettent pas encore de proposer des scenarii. Les mécanismes activateurs sont depuis le début un mécanisme attractif en effet l'augmentation des mécanismes de cosignalisation positive devrait activer ou réactiver des cellules immunes. Les deux meilleurs exemples appartenant à la famille des Immunoglobulines (IgSF) sont CD28 et ICOS. Malheureusement, le développement clinique du premier Acm anti-CD28 dit super-agoniste a été catastrophique avec une induction d'une activation immune massive mettant en jeu la vie des individus. L'idée reste pertinente et est actuellement revisitée avec de nouveaux anti-CD28. Son alter ego tissulaire correspond à la molécule ICOS qui est présente sur les cellules T tissulaires en particulier sur les cellules différenciées. Son rôle est d'amplifier les réponses T. Ces Acms dits agonistes sont actuellement en essais cliniques avancés (Phase II/III). Les autres molécules activatrices appartiennent à la super-famille du TNFR. Au cours des 5 dernières années, D. Olive a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation, de la part des laboratoires Roche, BMS et Novartis. D. Olive est cofondateur et actionnaire d'Imcheck Therapeutics, Alderaan Biotechnology et Emergence Therapeutics. Il a bénéficié de bourses de recherche de la part des laboratoires GSK, Innate Pharma, Alderaan Biotechnolgy, Imchck Therapeutics et Cellectis. Cet article fait partie du numéro supplément Cours du GOLF 2020 réalisé avec le soutien institutionnel des laboratoires AstraZeneca, BMS, MSD, Pfizer et Roche. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity Use of monoclonal antibodies to T-cell subsets for immunologic monitoring and treatment in recipients of renal allografts Immunotherapy of cancer by systemic administration of lymphoid cells plus interleukin-2 A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dendritic cells is maintained by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor plus interleukin 4 and downregulated by tumor necrosis factor alpha Activation of human dendritic cells through CD40 cross-linking Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer T cell receptor gene therapy targeting WT1 prevents acute myeloid leukemia relapse post-transplant « Natural » killer cells in the mouse. II. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Characteristics of the killer cell The expanding family of innate lymphoid cells: regulators and effectors of immunity and tissue remodeling The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers The two-signal model of lymphocyte activation twenty-one years later Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer The B7 family revisited