key: cord-0961057-9is31ozp authors: Martín, Cyntia Sánchez; Martíne, Enrique Madrid; Pellicer, Rosa González; Ibáñez, Rocío Armero; González, Estefanía Martínez; Pitarch, Juan V. Llau title: ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA EN PACIENTES CON SINDROME DE DISTRÉS RESPIRATORIO POR COVID-19 date: 2021-04-20 journal: Rev Esp Anestesiol Reanim DOI: 10.1016/j.redar.2021.02.012 sha: 0ee699289ceebdc196426bc47a4ff79389777d88 doc_id: 961057 cord_uid: 9is31ozp Los pacientes con COVID-19 que ingresan en una unidad de cuidados intensivos (UCI), tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones secundarias, incluyendo infecciones fúngicas invasivas como Aspergilosis pulmonar invasiva (API). El objetivo principal fue el análisis de los casos con sospecha de COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA) en nuestra unidad. En estos pacientes realizamos cultivo micológico en el lavado broncoalveolar como métodos de aislamiento de Aspergillus sp. Se siguió el algoritmo AspICU para establecer el diagnóstico de API probable. Además, considerando también relevante la positividad de antígeno de Galactomanano. Se confirmó API probable en 3 de ellos. Los tres pacientes permanecieron ingresados más de 21 días por SDRA grave y recibieron corticoterapia (1mg/kg/día). Por tanto, la CAPA se debe considerar de forma sistemática, aunque se necesita un nuevo algoritmo diagnóstico que permita tratamiento precoz por las consecuencias deletéreas que puede implicar en los pacientes críticos. Patients with COVID-19 who are admitted to intensive care unit (ICU) are at high risk of developing secondary infections, including invasive fungal infections such as invasive pulmonary aspergillosis (IPA). The main purpose was to analyse the putative COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA) patients in our setting. In these patients, we performed mycological culture in bronchoalveolar lavage (BAL) for isolation of Aspergillus sp. We followed the AspICU algorithm to diagnose putative IPA. Moreover, we considered relevant the positivity of Galactomannan in BAL. We diagnosed putative IPA in 3 patients. The common features of these 3 patients were: more than 21 days of stay in ICU, severe acute respiratory distress syndrome (ARDS) and treatment with steroids (1mg/kg per day). Therefore, CAPA has to be systematically considered although a new algorithm to diagnose it is needed to treat patients in early stages in order to avoid catastrophic outcomes. La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro. Todos los autores han tenido una contribución significativa en el diseño, elaboración y revisión de este estudio. Los autores declaran no tener conflictos de intereses para el presente manuscrito. Los pacientes con COVID-19 que ingresan en una unidad de cuidados intensivos (UCI), tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones secundarias, incluyendo infecciones fúngicas invasivas como Aspergilosis pulmonar invasiva (API). El objetivo principal fue el análisis de los casos con sospecha de COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA) en nuestra unidad. En estos pacientes realizamos cultivo micológico en el lavado broncoalveolar como métodos de aislamiento de Aspergillus sp. Se siguió el algoritmo AspICU para establecer el diagnóstico de API probable. Además, considerando también relevante la positividad de antígeno de Galactomanano. Se confirmó API probable en 3 de ellos. Los tres pacientes permanecieron ingresados más de 21 días por SDRA grave y recibieron corticoterapia (1mg/kg/día). Por tanto, la CAPA se debe considerar de forma sistemática, aunque se necesita un nuevo algoritmo diagnóstico que permita tratamiento precoz por las consecuencias deletéreas que puede implicar en los pacientes críticos. Patients with COVID-19 who are admitted to intensive care unit (ICU) are at high risk of developing secondary infections, including invasive fungal infections such as invasive pulmonary aspergillosis (IPA). The main purpose was to analyse the putative COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA) patients in our setting. In these patients, we performed mycological culture in bronchoalveolar lavage (BAL) for isolation of Aspergillus sp. We followed the AspICU algorithm to diagnose putative IPA. Moreover, we considered relevant the positivity of Galactomannan in BAL. We diagnosed putative IPA in 3 patients. The common features of these 3 patients were: more than 21 days of stay in ICU, severe acute respiratory distress syndrome (ARDS) and treatment with steroids (1mg/kg per day). Therefore, CAPA has to be systematically considered although a new algorithm to diagnose it is needed to treat patients in early stages in order to avoid catastrophic outcomes. Aspergillus; IPA; CAPA; ICU; SARS-CoV-2; COVID-19. Un 5-30% de los pacientes con COVID-19 precisan ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) [1] , con alto riesgo de desarrollar infecciones secundarias, incluyendo infecciones fúngicas invasivas como Aspergilosis pulmonar invasiva (API) [2] . En 2012, la asociación de infección grave por virus de la influenza A (H1N1) y API, supuso un aumento de la mortalidad de hasta un 40-60% [3] . La enfermedad por COVID-19 tiene características similares a las causada por formas severas a las del virus Influenza A, por tanto, es razonable sospechar que los pacientes COVID-19 críticos pueden tener susceptibilidad para desarrollar API [4] . Además, la terapia con corticoides es un factor inmunosupresor relacionado con API, habiéndose usado hasta en un 46% de los pacientes COVID-19 críticos [5] . Encontramos en la literatura series de casos que describen la asociación de API y COVID-19, pasando a formar una nueva entidad conocida como COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA). Entre las primeras publicaciones recogidas, encontramos una con 9 pacientes en Francia (33% de los 27 ingresados en la UCI con COVID-19), y otra con cinco en Alemania (26% de los 19 admitidos) [2, 6] ; tasas similares a las observadas en la asociación con el virus influenza A [3] . Esto supuso una alerta para la comunidad médica. Posteriormente se han publicado estudios prospectivos como el desarrollado en Lyon, Francia, donde se ha analizado 106 pacientes con COVID-19 y 19 pacientes presentaron API probable (17,9%) [7] . También, en Bolonia, Italia, [8] llevan a cabo un estudio prospectivo con un total de 108 pacientes incluidos, con diagnóstico de API probable en 30 pacientes (27,7%), datos en consonancia con los estudios previamente mencionados. En este estudio también se analiza la curva de supervivencia Kaplan-Meier apreciando un aumento de mortalidad a los 30 días en los pacientes con CAPA probable frente a los que no la tienen (44% vs 19%, p= 0,002). La falta de uniformidad en los criterios diagnósticos de CAPA probable no permite conocer la prevalencia exacta de la enfermedad y, por tanto, de su mortalidad. Sin embargo, datos de la revisión de Pemán J et al. [1] señalan que la CAPA podría tener hasta 59,1% de mortalidad y podría justificar la realización de screening en pacientes COVID-19 críticos, con muestras del tracto respiratorio inferior e incluso iniciar tratamiento empírico antes del diagnóstico definitivo [5] . Presentamos una serie de 4 pacientes ingresados por COVID-19 en la UCI de Anestesiología del Hospital Universitario Doctor Peset (Valencia) en el periodo comprendido entre 22 de marzo al 22 de mayo, en los que sospechamos API de un total de 15 pacientes. Nuestro objetivo fue comparar nuestros resultados con lo recogido por la literatura médica. Todos los pacientes fueron tratados según protocolo COVID-19 de nuestro hospital; como tratamiento específico, recibieron hidroxicloroquina 200 mg/12h y lopinavir/ritonavir (400/100 mg/12h (durante primeros 7 días de ingreso). Además, a los pacientes con neumonía establecida se les asoció ceftriaxona (2g/24h) y azitromicina (500mg/24h). En los pacientes con síndrome de distrés respiratorio (SDRA) moderado-grave se añadió corticoterapia con metilprednisolona intravenosa (0,5mg/kg/12h) durante 5 días. En los pacientes con valores de IL-6 (>40 pg/m) se usó terapia inmunosupresora con tocilizumab 600 mg (dosis única) y/o anakinra 100 mg ante rotura de stock de tocilizumab. El interferón β1b (0,25mg sc/48h) se usó en sala de neumología. A los pacientes que presentaban deterioro clínico y radiológico, caracterizado por aumento de infiltrados alveolares con aparición de fiebre y /o aumento de la insuficiencia respiratoria, a pesar de tratamiento antibiótico de amplio espectro y soporte ventilatorio, les realizamos lavado broncoalveolar (LBA). En las muestras obtenidas, solicitamos cultivo micológico y antígeno Galactomanano. Las muestras respiratorias fueron procesadas para estudio micológico, con siembra en miedo de Para establecer el diagnóstico de API probable, seguimos el algortimo AspICU [9] ya que los pacientes no tenían inmunodeficiencia previa y, por tanto, el algoritmo de la EORT-MSC [10] no era aplicable. Consideramos que el reciente algoritmo diagnóstico de IAPA [3] , extrapolable según los expertos a CAPA, necesita aún de más estudios de validación. Entre los factores de riesgo de API, solo uno de los pacientes de la serie presentaba un factor de riesgo previo asociado a API (antecedente de neoplasia de órgano sólido), todos presentaron SDRA moderado-grave con necesidad de intubación orotraqueal en algún momento de su evolución, 10 recibieron corticoterapia con dosis equivalentes a más de 20 mg de prednisona y 2 tratamiento con inmunomoduladores. Ninguno de los pacientes presentó sobreinfección por H1N1. De un total de 15 pacientes, realizamos LBA a 4 pacientes (2 varones y 2 mujeres con edad media de 67 años) por deterioro de imagen radiológica junto con deterioro clínico. En cuanto a factores de riesgo cardiovascular, observamos la presencia de uno o más factores (hipertensión arterial, dislipemia, obesidad y/o diabetes) en 3 de los 4 pacientes. Solo uno de los pacientes (paciente 3) no presentó factores de riesgo cardiovascular, siendo su único antecedente relevante Talasemia Minor. Los seleccionados se trataron según protocolo COVID-19 de nuestro hospital. Las características detalladas de los pacientes analizados son descritas en la TABLA 1. La caracterización diagnóstica y terapéutica micológica de los pacientes seleccionados con sospecha de API, se describe en la TABLA 2 y a continuación: -Paciente 1: realizamos LBA con obtención de muestras en el día 19 de ingreso en UCI de Anestesiología ante deterioro clínico y radiológico en el mismo día (nuevos infiltrados bilaterales en radiografía de tórax). El paciente seguía tratamiento con equinocandina (anidulafungina 100mg/día) por sospecha de candidiasis invasora. En las muestras de LBA aislamos Aspergillus fumigatus con un índice de Ag Galactomanano de 1.4. Establecimos el diagnóstico de API probable mediante cumplimiento de 4 criterios putativos. Como tratamiento dirigido iniciamos isavuconazol sulfato (200mg/8h durante 48 horas, y 200mg/día posteriormente), siendo dado de alta a planta de hospitalización el día 50 de ingreso en UCI. -Paciente 2: realizamos LBA con obtención de muestras en el día 25 de ingreso en UCI de Anestesiología ante deterioro clínico y radiológico en el mismo día (nuevos infiltrados bilaterales en radiografía de tórax). En las muestras de LBA aislamos Aspergillus fumigatus con un índice de Ag Galactomanano de 1.4. Establecimos el diagnóstico de API probable mediante cumplimiento de 4 criterios putativos. Como tratamiento dirigido iniciamos isavuconazol sulfato, siendo dado de alta a planta de hospitalización el día 38 de ingreso en UCI. -Paciente 3: realizamos LBA con obtención de muestras en el día 27 de ingreso en UCI de Anestesiología ante deterioro clínico y radiológico en el día 26 (nuevos infiltrados bilaterales en radiografía de tórax). El paciente seguía tratamiento con anfotericina B liposomal (3mg/kg/día) por candidemia. En las muestras de LBA creció Aspergillus fumigatus con un índice de Ag Galactomanano de 1.5. Establecimos el diagnóstico de API probable mediante cumplimiento de 4 criterios putativos. Decidimos cambiar el tratamiento a isavuconazol sulfato, ante el fracaso terapéutico con anfotericina B liposomal. A pesar de todo, el paciente fue éxitus al día 37 de ingreso en UCI. -Paciente 4: realizamos LBA con obtención de muestras en el día 27 de ingreso en UCI de Anestesiología ante un deterioro clínico y radiológico en el día 26 (consolidaciones en ambos LII en TAC torácico). El cultivo micológico fue negativo, no estableciéndose el diagnóstico de API. El paciente fue dado de alta a planta de hospitalización el día 60 de ingreso en UCI. Se diagnosticó API probable en 3 pacientes de la serie (20% del total de 15 pacientes). En ninguno de los pacientes, obtuvimos muestras histopatológicas pulmonares, ni mediante autopsia, ni biopsias pulmonares post mortem. La pandemia por SARS-CoV-2 ha puesto en jaque a los Sistemas de Salud mundiales durante el año 2020. Entorno a un 5-30% de pacientes con COVID-19 han precisado ingreso en Unidades de Cuidados Críticos [1] , constituyendo las sobreinfecciones secundarias, como la API, una posible causa de aumento en la morbimortalidad en estos pacientes, especialmente en los subsidiarios de ventilación mecánica invasiva [2] . El diagnóstico de CAPA se obtiene de forma variable en la bibliografía publicada, considerando en algunos estudios la COVID-19 como inmunodeficiencia previa y usando el algoritmo de la EORT-MSC [10] , o siguiendo el algoritmo de AspICU, de mayor complejidad diagnóstica, al necesitar un cultivo positivo de Aspergillus en una muestra del tracto respiratorio inferior como criterio de entrada, hecho realizado en esta publicación mediante LBA [9] . En relación con esta publicación, hemos llegado al diagnóstico de CAPA siguiendo el algoritmo AspICU en 3 pacientes (20% del total), cifras algo más bajas que la serie de 9 pacientes en Francia (33% del total) [2] , serie de 5 pacientes en Alemania (26% del total) [6] y de los estudios prospectivos, realizados en Italia y Francia, en el cual se obtuvo el diagnóstico en 30 pacientes (27.7% del total) y 19 pacientes (17.9% respectivamente) [7, 8] . A pesar de las diferencias en la obtención del diagnóstico, la evidencia de que la COVID-19 puede estar asociada a sobreinfecciones nosocomiales graves, como la API, cada vez es mayor [1, 2, 5, 6, 7, 8] . De la misma forma, hay bibliografía que defienden que el solo aislamiento de Aspergillus en muestras respiratorias en pacientes críticos con COVID-19, debería considerarse como Aspergilosis probable, siendo recomendado el inicio del tratamiento antifúngico [1] . Es por tanto una necesidad la realización de despistaje sistemático de sobreinfecciones fúngicas en los pacientes ingresados por COVID-19 en Unidades de Cuidados Intensivos, en aras de reducir las consecuencias deletéreas de las mismas. La principal limitación de esta publicación radica en el escaso tamaño muestral y la no realización inicial de LBA por riesgo de aerosolización y escasez de material de protección durante la pandemia. De la misma forma, el seguimiento estricto del algoritmo diagnóstico AspICU y la alta mortalidad precoz de la serie ha podido infraestimar la presencia de CAPA. La sobreinfección por API se debe considerar de forma sistemática en pacientes con necesidad de tratamiento en UCI por COVID-19. El diagnóstico de esta entidad según los algoritmos diagnósticos tradicionales puede hacerse difícil, siendo recomendable adaptar un nuevo algoritmo común para los casos de CAPA que permita un diagnóstico precoz y por tanto un tratamiento precoz por las consecuencias deletéreas que puede implicar la sobreinfección por Aspergillus en pacientes críticos con SARS-CoV-2. Fungal co-infection in COVID-19 patients: Should we be concerned? Prevalence of putative invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients with COVID-19 Review of influenza-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients and proposal for a case definition: an expert opinion Confronting and mitigating the risk of COVID-19 associated pulmonary aspergillosis Invasive Pulmonary Aspergillosis in Patients with SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review of the Literature COVID-19 associated pulmonary aspergillosis Pulmonary aspergillosis in critically ill patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) PREDICO study group. Epidemiology of invasive pulmonary aspergillosis among COVID-19 intubated patients: a prospective study A clinical algorithm to diagnose invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients Verweij Peet al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium