key: cord-0967245-c1pim3or
authors: Veltkamp, Roland; Purrucker, Jan C.; Weber, Ralph
title: Neurovaskuläre Manifestationen von COVID‑19
date: 2021-03-24
journal: Nervenarzt
DOI: 10.1007/s00115-021-01104-1
sha: 2d3493afd81f0f5ae595b557b65e1cee914bcb23
doc_id: 967245
cord_uid: c1pim3or

Even early at the beginning of the coronavirus disease 2019 (COVID‑19) pandemic, stroke was described as a manifestation or complication of infections with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Current meta-analyses reported a stroke rate of approximately 1.5%. Stroke in COVID‑19 positive patients occurs more frequently in severe courses of the infection and in older patients with cardiovascular comorbidities; however, young patients without cardiovascular risk factors are also not uncommonly affected. The mechanisms of stroke are predominantly embolic. The thrombi frequently occlude large intracranial vessels and in more than 20% affect multiple vascular territories, whereas infarctions due to small vessel disease are uncommon. The exact source of the embolism remains cryptogenic in more than 40% of patients. The mortality caused by the co-occurrence of a SARS-CoV‑2 infection and a stroke exceeds 15–30%. While acute stroke treatment was severely affected in some European regions, the rates of recanalization treatment in Germany largely remained stable during the first pandemic wave; however, 20–30% fewer patients with minor stroke and transient ischemic attacks (TIA) presented to hospitals during the first wave in spring 2020. The present narrative review summarizes the current evidence regarding the epidemiology and pathogenesis of stroke associated with COVID‑19 and describes the effect of the pandemic so far on the provision of acute stroke treatment.

Bereits wenige Monate nach dem Ausbruch der durch das "severe acute respiratory syndrome corona virus type 2" (SARS-CoV-2) bedingten COVID-19 ("coronavirus disease 2019")-Pandemie wurde in einer ersten chinesischen Fallserie eine erhöhte Schlaganfallrate bei COVID-19-positiven Patienten beschrieben [17] . Von 219 COVID-19positiven Patienten hatten 11 Patienten (5 %) einen Schlaganfall erlitten, davon 10 einen ischämischen. Große Aufmerksamkeit erlangte bald darauf ein Bericht über 5 junge COVID-19-Patienten aus New York, die schwere ischämische Schlaganfälle ohne erkennbare Risikokonstellation hatten [23] . Auch aus anderen Ländern wurde über eine Häufung arterieller und vor allem venöser thrombembolischer Komplikationen in Zusammenhang mit SARS-CoV-2 berichtet. Diese Berichte legten nahe, dass eine Infektion mit SARS-CoV-2 ähnlich oder sogar häufiger als andere Virusinfektionen Schlaganfälle verursachen oder zumindest auslösen kann. Die Mechanismen der Schlaganfallauslösung in Zusammenhang mit COVID-19 sind bislang aber nur teilweise verstanden.

In einigen europäischen und amerikanischen Regionen und Metropolen hat die Überlastung der medizinischen Versorgungssysteme durch die COVID-19-Pandemie zeitweise die etablierten Versorgungswege des Schlaganfalls erheblich beeinträchtigt. Diese Einschränkungen betreffen alle Glieder der Schlaganfallversorgungskette einschließlich der Rettungsdienste, der Notfallambulanzen, der neuroradiologischen Interventionen und der Stroke-Units. Neben der Belastung des Gesundheitssystems haben insbesondere auch Ängste von Patienten vor einer SARS-CoV-2-Infektion im Krankenhaus zu einer verminderten Präsentation von Patienten mit leichten Schlaganfällen und transitorischen ischämischen Attacken (TIAs) geführt.

Die vorliegende Übersichtsarbeit fasst zunächst die bisherigen epidemiologischen Daten zur Häufigkeit von Schlaganfällen und verschiedenen Schlaganfallsubtypen bei COVID-19 zusammen. Im zweiten Teil werden aktuelle Konzepte zur Schlaganfallpathogenese bei COVID-19 vorgestellt und ein Vergleich zur Influenza gezogen. Anschließend werden die bisherigen Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf die akute Schlaganfallversorgung beschrieben. Die sich hieraus ergebenden Konsequenzen werden abschließend erörtert.

Seit den erwähnten ersten Fallserien sind mehrere systematische Reviews und Metaanalysen zur Häufigkeit eines Schlaganfalls bei COVID-19-Patienten, zu den Risikofaktorenund zurPrognose erschienen.

Nannoni und Kollegen berücksichtigen in ihrem systematischen Review alle bis September 2020 publizierten Studien, die mindestens 5 COVID-19positive Schlaganfallpatienten umfassten. In 

Abstract Even early at the beginning of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, stroke was described as a manifestation or complication of infections with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Current meta-analyses reported a stroke rate of approximately 1.5%. Stroke in COVID-19 positive patients occurs more frequently in severe courses of the infection and in older patients with cardiovascular comorbidities; however, young patients without cardiovascular risk factors are also not uncommonly affected. The mechanisms of stroke are predominantly embolic. The thrombi frequently occlude large intracranial vessels and in more than 20% affect multiple vascular territories, whereas infarctions due to small vessel disease are uncommon. The exact source of the embolism remains cryptogenic in more than 40% of patients.

The mortality caused by the co-occurrence of a SARS-CoV-2 infection and a stroke exceeds 15-30%. While acute stroke treatment was severely affected in some European regions, the rates of recanalization treatment in Germany largely remained stable during the first pandemic wave; however, 20-30% fewer patients with minor stroke and transient ischemic attacks (TIA) presented to hospitals during the first wave in spring 2020. The present narrative review summarizes the current evidence regarding the epidemiology and pathogenesis of stroke associated with COVID-19 and describes the effect of the pandemic so far on the provision of acute stroke treatment.

SARS-CoV-2 · Cerebral ischemia · Intracerebral hemorrhage · Thrombolysis · Thrombectomy 10(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10)-Kodierungen bestimmt [21] . 

Hinweise aufdie Pathogenese vonSchlaganfällen bei mit SARS-CoV-2 infizierten Patienten ergeben sich aus epidemiologischen Daten, aus bildgebenden und laborchemischen Befunden und aus dem wachsenden Verständnis der molekularen Pathomechanismen von COVID-19.

Die Genese von Schlaganfällen ist heterogen und multifaktoriell und hängt von der individuellen Konstellation bei COVID-19-Patienten ab. Einerseits kann die SARS-CoV-2-Infektion bei Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung ein akutes Schlaganfallereignis auslösenoderbegünstigen [31] . Andererseits gibt es Belege dafür, dass die SARS-CoV-2-Infektion über inflammatorische, vaskuläre oder thrombotische Prozesse zu zerebralen Thrombembolien bei zuvor kardiovaskulär gesunden Menschen führen kann.

Das SARS-CoV-2-Virus kann direkt oder über inflammatorische Prozesse eine prothrombotische Diathese hervorrufen [10, 12] . Die Aktivierung der Gerinnungskaskade bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung ist durch den Anstieg von D-Dimer und Fibrinogen im Plasma belegt. Durch die Aktivierung des Immunsystems kann es zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine [11] , einer daraus resultierenden Plaqueruptur und einer Thrombusauflagerung bei Patienten mit einer Arteriosklerose kommen [18] . Auch Antiphospholipidantikörper und eine damit verbundene Hyperkoagulabilität sind bei COVID-19-positiven Patienten mit multiplen embolischen Infarkten berichtet worden [38] .

Das SARS-CoV-2-Virus nutzt den Angiotensin-converting-enzyme-2 (ACE2)-Rezeptor, um in die Wirtszellen einzudringen [39] . Der ACE2-Rezeptor wird neben der Lunge auch im Herzen und in Endothelzellen exprimiert. Das Virus kann in Endothelzellen zu einer Dysfunktion und einer prothrombotischen Veränderung der Gefäßinnenschicht führen [36] . [16] . Vergleichbare Daten zu neueren Influenzaserotypen und -impfungen fehlen noch. Eine gepoolte Analyse prospektiver Studien berichtete von keiner Reduktion durch eine Influenzaimpfung eines gemeinsamen Endpunkts aus nichttödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall oder Tod durch vaskuläre Ursache innerhalb eines 2-Jahres-Beobachtungszeitraum nach einem kürzlich atherosklerotischen Schlaganfallereignis [15] . Eine Metaanalyse von 6 randomisierten klinischen Studien berichtete ein niedrigeres relatives Risiko eines schweren kardiovaskulären Ereignisses nach einem Jahr nach Influenzaimpfung von 0,64 [35] .

Intrazerebrale und andere intrakranielle Blutungen sind bei COVID-19-Patienten in Fallberichten und Fallserien berichtet worden. In einer systematischen Übersichtsarbeit waren 40 % der intrazerebralen Hämatome lobär gelegen, 20 % der Patienten hatten bilaterale Blutungen. Allerdings hat nur ein kleiner Anteil der mit einer COVID-19-Infektion hospitalisierten Patienten eine Hirnblutung [22] . Ein Anstieg der Inzidenz von Hirnblutungen durch eine COVID-19-Infektion wurde bislang nicht gezeigt [34] . Potenzielle Faktoren, die eine Hirnblutung bei COVID-19 begünstigen könnten, stellen eine COVID-19-assozierte Koagulopathie, Organversagen und der Einsatz von Antikoagulanzien dar. Die häufig atypische, bilaterale Lokalisation der Blutungen könnte auf eine COVID-19assoziierte Vasopathie hindeuten. Auch sind zerebrale Mikroblutungen bei kritisch kranken COVID-19-Patienten im Corpus callosum und in subkortikalen Arealen berichtet worden.

Venöse thrombembolische Ereignisse stellen häufige Komplikationen einer COVID-19-Erkrankung dar. Interessanterweise gibt es auch Fallberichte und Übersichtsarbeiten von COVID-19-Patienten mit Sinusthrombose oder Thrombose der äußeren und inneren Hirnvenen [2] . Bei einer Hirnblutung sollte daher differenzialdiagnostisch an eine venöse Stauungsblutung gedacht werden. Bei COVID-19-Patienten mit Kopfschmerzen, epileptischen Anfällen oder einer Vigilanzminderung sollte auch eine venöse Thrombose in Betracht gezogen werden.

Schon in den ersten Wochen nach den Mitte März 2020 in Deutschland eingeführten Shutdown-Maßnahmen wurde von vielen Kollegen der deutschen Stroke-Units über einen deutlichen Rückgang der stationär behandelten Schlaganfallpatienten berichtet. Inzwischen liegen aus allen fünf dauerhaft bewohnten Kontinenten Daten zu dem Phänomen der "verschwundenen Schlaganfallpatienten" vor. Eine Metaanalyse, die neun regionale Studien aus China, Europa und den USA mit insgesamt 59.233 Patienten umfasste, ergab, dass es während der COVID-19-Pandemie zu nur 64 % der vor der Pandemie auftretenden Schlaganfallnotfallalarmierungen und Krankenhauseinweisungen kam [13] . Die Zahl der Thrombolysetherapien verringerte sich um 31 %, die Zahl der Thrombektomien um 22 % im Vergleich zu der Zeit vor der Pandemie.

In Dänemark wurden in den ersten 3 Wochen nach dem Lockdown im März 2020 signifikant weniger Patienten mit einer TIA und einem ischämischen Schlaganfall stationär aufgenommen als in den Jahren 2017 bis 2019. Hingegen zeigte sich kein signifikanter Rückgang bei den im Krankenhaus behandelten Patienten mit einem hämorrhagischen Schlaganfall [6] . Die Krankenhausmortalität bei den aufgenommenen Schlaganfallpatienten unterschied sich nicht signifikant zwischen der Lockdownperiode und den Vergleichszeiträumen.

Schlaganfall oder TIA stellten sich weniger häufig im Krankenhaus vor Aus Deutschland gab es die ersten Berichte anhand von Versicherungsdaten der Barmer Versicherung und aus dem bayrischen TEMPiS-Teleschlaganfall-Netzwerk. In der Analyse der Versicherungsdaten aus dem Zeitraum 01.01. bis 31.05.2020 zeigten sich verminderte Aufnahmeraten von TIA-und Schlaganfallpatienten und eine erhöhte Krankenhaussterblichkeit bei Schlaganfallpatienten (9,8 vs. 8,5 %) gegenüber dem gleichen Zeitraum im Jahr 2019 [30] . Im TEMPiS Netzwerk gingen die Empfehlungen zum Einsatz einer intravenösen Thrombolyse bei akuten ischämischen Schlaganfallpatienten nach dem Lockdown Mitte März 2020 im Vergleich zu den 3 vorherigen Jahren zurück [29] . Die Rate der mechanischen Thrombektomien fiel nach dem Lockdown (7,6 %) auf das Niveau der Jahre 2017 bis 2019. Mittels einer Analyse der deutschlandweiten DESTATIS-Abrechnungsdaten konnten Richter und Kollegen zeigen, dass in den 2 Monaten des ersten COVID-19bedingten Lockdowns in Deutschland die stationären Aufnahmen von TIA-Patienten im Vergleich zu den beiden Vormonaten um 23 %, die von ischämischen Schlaganfällen um 17,4 % zurückgingen [25] . Dementsprechend kam es zu einer Abnahme der Absolutzahlen der rekanalisierenden Akuttherapien bei ischämischen Schlaganfallpatienten. Die relative Thrombolyserate blieb während des Lockdowns mit 16,5 % aber unverändert, der Anteil der mechanisch thrombektomierten Patienten nahm deutschlandweit im Gegensatz zu den regionalen Zahlen aus TEMPiS sogar leicht während des Lockdowns zu (8,1 vs. 7,7 %). Dies ist wohl damit zu begründen, dass schwerer betroffene Schlaganfallpatienten mit einem großen Gefäßverschluss weiterhin ins Krankenhaus kamen, während sich Patienten mit einem leichteren ("Minor"-)Schlaganfall oder einer TIA aus Angst vor einer SARS-CoV-2-Ansteckung weniger häufig im Krankenhaus vorstellten. Ebenso zeigen Triagedaten einer großen neurologischen Notaufnahme eine Abnahme in den nichtdringlichen Triagestufen, bei gleichzeitig stabiler Anzahl an Patienten der dringlichsten Triagestufe [20] . Dafür spricht auch die während der 2-monatigen 1. Welle um 1 % höhere Krankenhausmortalität ischämischer Schlaganfallpatienten im Vergleich zu Januar/Februar 2020 und dem entsprechenden Zeitraum im Jahr 2019.

» Nicht alle Schlaganfallpatienten erhielten in ihren Zentren die sonst übliche Versorgung Die stabilen Lyse-und Thrombektomieraten in Deutschland während der COVID-Pandemie im Frühjahr sind wahrscheinlich Folge der im Vergleich zu anderen europäischen Ländern deutlich milder verlaufenden ersten Krankheitswelle und der weniger beeinträchtigten Notfall-und Schlaganfallversorgung. Sie sind auch der hohen Anzahl an Stroke-Unit-und Intensivbetten in deutschen Krankenhäusern zu verdanken [4] . In Frankreich und Spanien zeigte sich in schwer betroffenen Regionen eine deutliche Zunahme der "Door-to-needle"-Zeit bei der intravenösen Thrombolyse bzw. der "Bild-zu-Leistenpunktionszeit" bei der mechanischen Thrombektomie [14, 32] . In einer Umfrage der European Stroke Organisation, auf die 426 Schlaganfallexperten aus 55 Ländern antworteten, wurden von 77 % der teilnehmenden europäischen Kollegen berichtet, dass nicht alle Schlaganfallpatienten die sonst übliche Versorgung in ihren Zentren erhalten konnten [1] . Dies betraf sowohl die Schlaganfallakutversorgung als auch die Rehabilitation. 

Maintaining stroke care in Europe during the COVID-19 pandemic: Results from an international survey of stroke professionals and practice recommendations from the European Stroke Organisation

Cerebral venous thrombosis and severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 infection: a systematic review and meta-analysis

Ischemic stroke occurs less frequently in patients with COVID-19: a multicenter cross-sectional study

Stroke care during the COVID-19 pandemic: experience from three large European countries

Influenzalike illness as a trigger for ischemic stroke

Effectof COVID-19 on first-time acute stroke and transient ischemic attack admission rates and prognosis in Denmark: a nationwide cohort study

COVID-19 and acute myocardial injury: the heart of the matter or an innocent bystander?

Relationship between supra-annual trends in influenza rates and stroke occurrence

Stroke risk, phenotypes, and death in COVID-19: systematic review and newly reported cases

COVID-19-related stroke

Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan

Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation

Impact of the Coronavirus disease pandemic on the number of strokes and mechanical thrombectomies: a systematic review and meta-analysis

Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke amid the COVID-19 outbreak: decreased activity, and increased care delays

Influenza vaccination and cardiovascular risk in patients with recent TIA and stroke

Effect of influenza vaccination on risk of stroke: a systematic review and meta-analysis

Acutecerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study

COVID-19 related Coagulopathy: a distinct entity

Risk of Ischemic stroke in patients with Coronavirus disease2019(COVID-19)vspatientswithinfluenza

DifferentialeffectsoftheSARS-CoV-2pandemicon patients presenting to a neurological emergency room depending on their triage score in an area with low COVID-19 incidence

Acute COVID-19 and the incidence of Ischemic stroke and acute myocardial infarction

Stroke in COVID-19: a systematic review and meta-analysis

Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young

Characteristics and outcomes of COVID-19 associated stroke: a UK multicentre case-control study

Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine

Acute Ischemic stroke and COVID-19: an analysis of 27 676 patients

Letter to the editor: risk comorbidities of COVID-19 in Parkinson ′ s disease patients in Germany

Comparison of stroke care parameters in acute ischemic stroke patients with and without concurrent Covid-19. A Nationwide analysis

Low stroke incidence in the TEMPiS telestroke network during COVID-19 pandemic -effect of lockdown on thrombolysis and thrombectomy

Temporal trends in the presentation of cardiovascular and cerebrovascular emergencies during the COVID-19 pandemic in Germany: an analysis of health insurance claims

Preceding infection and risk of stroke: an old concept revived by the COVID-19 pandemic

ImpactofCOVID-19outbreakinreperfusion therapies of acute ischaemic stroke in northwest Spain

Temporal relationship between influenza infections and subsequent first-ever stroke incidence

COVID-19 and cerebrovascular diseases: acomprehensiveoverview

Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis

Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19

Laboratory-confirmed respiratory infections as triggers for acute myocardial infarction and stroke: a self-controlled case series analysis of national linked datasets from Scotland

Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19

A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin