key: cord-0994361-diqram21
authors: Yatim, N.; Boussier, J.; Tetu, P.; Smith, N.; Bruel, T.; Corneau, A.; Da Meda, L.; Allayous, C.; Grzelak, L.; Staropoli, I.; Hadjadj, J.; Le Goff, J.; Kramkimel, N.; Aractingi, S.; Blanc, C.; Rieux-Laucat, F.; Schwartz, O.; Terrier, B.; Duffy, D.; Lebbe, C.
title: Impact des inhibiteurs de checkpoints immunitaires au cours de la COVID-19 chez les patients atteints de mélanome
date: 2021-11-24
journal: Rev Med Interne
DOI: 10.1016/j.revmed.2021.10.218
sha: 0a1ee035d784741c3183474b263b01f4150af5b3
doc_id: 994361
cord_uid: diqram21

INTRODUCTION: La restauration immunitaire induite par les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont révolutionné le pronostic des cancers métastatiques [1]. La contribution de cette stratégie thérapeutique pour la prise en charge des infections reste toutefois controversée, malgré quelques études en faveur de leur utilisation, notamment dans le contexte de paralysie immunitaire au décours d’un sepsis sévère [2], [3], ou dans les situations d’épuisement immunitaire au cours des infections virales chroniques [4], [5]. Au cours de la COVID-19, des études suggèrent qu’un état d’épuisement immunitaire en lien avec une anergie et/ou une déplétion des lymphocytes T serait partiellement responsable de la virulence du SARS-CoV-2 [6], [7], [8], [9], [10]. Certains proposent donc l’utilisation des anti-PD1 comme stratégie thérapeutique tandis que d’autres suggèrent qu’au contraire, elle pourrait aggraver l’hyperinflammation [11], [12]. PATIENTS ET MÉTHODES: Nous avons suivi de façon prospective 292 patients atteints de mélanome lors de la première vague de COVID-19 (de mars à juin 2020) dont la moitié était traitée par immunothérapie (anti-PD1 ± anti-CTLA4). Les patients présentant des symptômes de COVID-19 étaient dépistés par PCR. Une sérologie SARS-CoV-2 était recherchée de façon systématique. Les patients présentant une infection symptomatique active (< 21 jours du début des symptômes, PCR positive) ou convalescente (> 21 jours du début des symptômes, PCR négative, sérologie positive) ont été inclus pour une étude approfondie de la réponse immunitaire par une analyse transcriptionnelle (Nanostring), protéomique (SIMOA, Luminex) et cellulaire (cytométrie de masse). RÉSULTATS: Quinze patients atteints de COVID-19 ont été identifiés (infection active ou convalescente) avec une estimation de la séroprévalence à 8,6 % de la cohorte. Quatre patients sur 15 ont nécessité une hospitalisation (26,7 %). Les données cliniques ne retrouvaient pas d’éléments en faveur d’une forme plus sévère de COVID-19 lors d’un traitement par anti-PD1, seul un patient ayant également une leucémie lymphoïde chronique, a développé une forme sévère de la COVID-19 et est décédé de défaillance respiratoire. L’analyse de la réponse immunitaire, en comparaison avec une cohorte de patients non traités par immunothérapie, retrouvait une réponse immunitaire innée semblable dans les deux cohortes. De même, le taux d’anticorps anti-Spike (IgG et IgA), la capacité neutralisante ainsi que la longévité des anticorps (suivi du taux sur une période d’1 an) étaient similaires en présence ou non d’un traitement par immunothérapie. En revanche, l’analyse de la réponse cellulaire mettait en évidence, chez les patients traités par immunothérapie, une expansion de la population de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires, une augmentation de l’activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et une augmentation la production d’IFN-gamma lors d’une stimulation ex-vivo par des peptides issus du SARS-CoV-2. CONCLUSION: Nos résultats sont en faveur d’une augmentation de la réponse cellulaire T anti-SARS-CoV-2 lors d’un traitement par anti-PD1 chez les patients suivis pour mélanome, et de l’absence d’une exacerbation de la réponse inflammatoire. Il est nécessaire de confirmer ces résultats avec un plus grand nombre de patients, dans d’autres types de cancers et dans d’autres centres.

L'infection à parvovirus B19 chez l'adulte est associée à l'érythroblastopénie en cas d'immunodépression ou d'hémolyse chronique [1] . Des manifestations variées ont également été rapportées comme liées au parvovirus B19 (polyarthrites, vascularites, myocardite, néphrite, purpura thrombopénique immunologique) mais leur association est plus incertaine [2] . Le diagnostic d'infection à parvovirus B19 repose sur l'association de manifestations évocatrices et d'une séroconversion ou d'une réplication virale. La prescription de PCR parvovirus B19 médullaire est fréquente en cas de cytopénies inexpliquées. Pourtant, l'ADN viral peut persister plusieurs mois après l'infection, en particulier au niveau médullaire. Nous avons étudié la pertinence clinique de la prescription de PCR parvovirus B19 médullaire en analysant rétrospectivement le contexte clinicobiologique ayant mené à cet examen dans les services les plus souvent prescripteurs.

Nous avons inclus toutes les demandes de PCR parvovirus B19 médullaire des 5 dernières années pour des patients adultes pris en charge en médecine interne et hématologie. Les données étaient collectées rétrospectivement à partir du dossier médical informatisé: -données démographiques: âge, sexe; -comorbidités: immunodépression innées/acquise, hémolyse chronique, hémopathie en cours de traitement, utilisation d'immunosuppresseurs; -tableau clinique ayant mené à la prescription: fièvre, arthralgies, rash, vascularite cutanée, myopéricardite, hépatite; -données biologiques: hémogramme, stigmates d'hémolyse, PCR sanguine et sérologie parvovirus B19, analyse du myélogramme; -le traitement éventuellement entrepris. Le critère de jugement principal était la corrélation entre la positivité de la PCR médullaire parvovirus B19 et le diagnostic finalement retenu en fonction du contexte de prescription. L'extraction des données était réalisée par deux investigateurs indépendants.

Deux cent trois PCR parvovirus B19 médullaire ont été inclues, soit 164 patients (69 femmes, 95 hommes, âge médian 66 ans [54-71]). Cent cinq patients étaient pris en charge en hématologie et 59 en médecine interne. Antécédents: aucun patient n'était porteur d'une pathologie hémolytique héréditaire; 6 patients étaient transplantés d'organe solide. Les hémopathies les plus fréquentes étaient: leucémies aiguës myéloïdes n = 38, myélodysplasies n = 19, LLC n = 14. Cinquante-six patients avaient eu une allogreffe et 12 une autogreffe. Trente-huit patients étaient porteurs de maladies auto-immunes: PTI (n = 7), anémie hémolytique auto-immunes (n = 6), sarcoïdose (n = 3), lupus (n = 2). PCR médullaire: 31 PCR (24 patients) étaient fortement positives (> 500 copies/mL); un seul de ces patients avait une réplication virale sanguine. Vingt-deux PCR (17 patients) étaient faiblement positives; aucun de ces patients n'avait de réplication sanguine.

Le diagnostic d'infection à parvovirus B19 était retenu pour 8/41 patients (6 hommes, 2 femmes), dont 6 avaient une PCR > 500 copies/mL. L'infection à parvovirus B19 se manifestait par une érythroblastopénie (n = 2), une pancytopénie avec aspect d'aplasie médullaire idiopathique (n = 1) ou une agranulocytose (n = 4), une thrombopénie avec polyadénopathies (n = 1). Un diagnostic alternatif était retenu pour les autres patients avec PCR positive, les plus fréquents étant: toxicité post-allogreffe (n = 7), agranulocytose médicamenteuse (n = 5), syndrome myélodyplasique (n = 5), sepsis sévère (n = 4), hépatite E aiguë (n = 2 

Introduction La restauration immunitaire induite par les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont révolutionné le pronostic des cancers métastatiques [1]. La contribution de cette stratégie thérapeutique pour la prise en charge des infections reste toutefois controversée, malgré quelques études en faveur de leur utilisation, notamment dans le contexte de paralysie immunitaire au décours d'un sepsis sévère [2, 3] , ou dans les situations d'épuisement immunitaire au cours des infections virales chroniques [4, 5] . Au cours de la COVID-19, des études suggèrent qu'un état d'épuisement immunitaire en lien avec une anergie et/ou une déplétion des lymphocytes T serait partiellement responsable de la virulence du SARS-CoV-2 [6] [7] [8] [9] [10] . Certains proposent donc l'utilisation des anti-PD1 comme stratégie thérapeutique tandis que d'autres suggèrent qu'au contraire, elle pourrait aggraver l'hyperinflammation [11, 12] .

Nous avons suivi de faç on prospective 292 patients atteints de mélanome lors de la première vague de COVID-19 (de mars à juin 2020) dont la moitié était traitée par immunothérapie (anti-PD1 ± anti-CTLA4). Les patients présentant des symptômes de COVID-19 étaient dépistés par PCR. Une sérologie SARS-CoV-2 était recherchée de faç on systématique. Les patients présentant une infection symptomatique active (< 21 jours du début des symptômes, PCR positive) ou convalescente (> 21 jours du début des symptômes, PCR négative, sérologie positive) ont été inclus pour une étude approfondie de la réponse immunitaire par une analyse transcriptionnelle (Nanostring), protéomique (SIMOA, Luminex) et cellulaire (cytométrie de masse).

Quinze patients atteints de COVID-19 ont été identifiés (infection active ou convalescente) avec une estimation de la séroprévalence à 8,6 % de la cohorte. Quatre patients sur 15 ont nécessité une hospitalisation (26,7 %). Les données cliniques ne retrouvaient pas d'éléments en faveur d'une forme plus sévère de COVID-19 lors d'un traitement par anti-PD1, seul un patient ayant également une leucémie lymphoïde chronique, a développé une forme sévère de la COVID-19 et est décédé de défaillance respiratoire. L'analyse de la réponse immunitaire, en comparaison avec une cohorte de patients non traités par immunothérapie, retrouvait une réponse immunitaire innée semblable dans les deux cohortes. De même, le taux d'anticorps anti-Spike (IgG et IgA), la capacité neutralisante ainsi que la longévité des anticorps (suivi du taux sur une période d'1 an) étaient similaires en présence ou non d'un traitement par immunothérapie. En revanche, l'analyse de la réponse cellulaire mettait en évidence, chez les patients traités par immunothérapie, une expansion de la population de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires, une augmentation de l'activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et une augmentation la production d'IFN-gamma lors d'une stimulation ex-vivo par des peptides issus du SARS-CoV-2.

Nos résultats sont en faveur d'une augmentation de la réponse cellulaire T anti-SARS-CoV-2 lors d'un traitement par anti-PD1 chez les patients suivis pour mélanome, et de l'absence d'une exacerbation de la réponse inflammatoire. Il est nécessaire de confirmer ces résultats avec un plus grand nombre de 

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