key: cord-0995976-07tdafjs
authors: Sakhi, Hamza; Chavarot, Nathalie; Attias, Philippe; Karoui, Khalil El; Anglicheau, Dany
title: Vaccination anti-COVID-19 chez les patients dialysés et transplantés rénaux
date: 2021-07-01
journal: Nephrol Ther
DOI: 10.1016/j.nephro.2021.06.005
sha: c2c631f3cb27a98305a62699bc16f0f2bfba84b1
doc_id: 995976
cord_uid: 07tdafjs

Patients with end stage renal disease, including dialysis and kidney transplantation, have a high risk of severe COVID-19. In these populations, post-COVID-19 humoral response is prolonged until 6 months post-infection. However, post-vaccination humoral responses are frequently weak even when positive, notably in kidney transplant patients treated with belatacept. Actually, after 2 injectionos of mRNA vaccines, humoral response rates are 80-95% in dialysis patients, 30-50% in transplant patients, and about 5% in transplant patients treated with belatacept. These results have led to propose a 3rd injection of mRNA vaccine in dialysis and transplant patients in France. Numerous questions, regarding cellular responses, durability of response and clinical efficacy of vaccines remain in these high risk populations.

Au cours de la COVID-19, l'insuffisance rénale terminale, la dialyse et la transplantation rénale ont été identifiées comme d'importants facteurs de risque de développer la maladie, dans sa forme la plus sévère 1 . Ces données sont bien entendu issues essentiellement de l'étude de la première vague de la pandémie de mars à mai 2020 en Europe et aux États-Unis.

Chez les patients dialysés, la dialyse en centre pourrait favoriser la transmission de la maladie, compte tenu des nombreux transferts en milieu médical, malgré l'implémentation des gestes barrières qui ont montré leur efficacité 2 . Des études de séroprévalence ont démontré une prévalence importante de l'infection dans la population hémodialysée comparativement à la population générale. Une étude londonienne a retrouvé une séroprévalence de 36 % parmi 376 patients hémodialysés (dont 40 % étaient asymptomatiques) versus 14 % environ dans la population générale 3 . De même, en Belgique (Flandres), l'incidence cumulée de la COVID-19 chez les dialysés (26 centres) fin mai 2020 était de 5,3 %, à comparer à 0,64 % dans la population générale 4 . Enfin, les données françaises de l'étude REIN retrouvent une prévalence d'environ 15 % dans la population hémodialysée depuis le début de la pandémie. La mortalité est évaluée à 19 % dans ce même travail 5 . De même, l'infection COVID-19 est plus sévère au cours de la transplantation d'organe solide, notamment la transplantation rénale, par rapport à la population générale. La mortalité était de 22,8 % parmi les patients hospitalisés pour COVID-19 dans le registre de la Société francophone de transplantation au cours de la première vague épidémique 6 . Ce sur-risque de mortalité a été retrouvé au cours des différentes études rapportant les caractéristiques de l'infection à COVID-19 chez les transplantés rénaux (TR). Dans une revue analysant les résultats de 20 études réalisées dans plusieurs pays, la mortalité liée à la COVID-19 chez les TR était entre 18 et 43 % 7 . La sévérité de l'infection chez les dialysés et TR a été mise en évidence dans 3 grandes études de registre :

• l'étude des données de registre britannique évaluant plus de 17 millions de personnes (dont plus de 10 000 décès liés à la COVID- 19) , qui a mis en évidence que la dialyse et la transplantation d'organe solide représentaient des facteurs de risque majeur de mortalité,  avec un hazard ratio de plus de 3,5 comparativement à la population générale 1 ;  • de même, le taux de mortalité à 28 jours lié à la COVID-19 était respectivement de 21 et  20 % chez les patients hémodialysés et les TR dans une large étude européenne 11 . De plus, la présence d'IgG anti-SARS-CoV-2 dirigés contre la protéine Spike (S) du virus était détectée chez une grande majorité à 6 mois de suivi 11 . Enfin, cette immunité semble protectrice, en limitant drastiquement le risque de réinfection à 6 mois (identifiée chez seulement 2/129 séropositifs vs 23/227 séronégatifs dans une étude britannique ; p < 0,001) 3 . Chez les patients transplantés rénaux, une étude française a analysé les réponses IgM et IgG anti-S et anti-nucléocapside (N) chez 35 TR infectés 12 . Cent pour cent des patients étaient séropositifs. La cinétique d'apparition de la réponse humorale était similaire à celle de la population générale, avec une séropositivité dès J8 post-infection. Le délai d'apparition et l'intensité de cette réponse n'étaient pas corrélés à la sévérité de la maladie. Une étude bi-centrique récente a comparé les réponses humorales anti-S et anti-N chez 28 transplantés d'organe solide (dont 18 TR) par rapport à 16 patients immunocompétents appariés pour le sexe et l'âge, 16 jours après les symptômes puis 32 et 49 jours après le diagnostic de COVID-19 13 . Tous les patients avaient présenté une séroconversion à J32 et J49. Les concentrations sanguines d'IgM et d'IgG étaient similaires chez les transplantés par rapport aux sujets immunocompétents. Ainsi, la forte prévalence de la maladie, sa sévérité et son caractère immunisant justifient pleinement la priorité donnée à la vaccination de la population dialysée et transplantée rénale en France. En effet, la vaccination contre la COVID-19 est un élément essentiel de lutte contre l'épidémie. Plusieurs vaccins ont été rapidement développés et évalués dans la population sans insuffisance rénale au cours de l'année 2020. Ils ont démontré une efficacité remarquable dans la protection contre les formes graves de la maladie. Ils limiteraient également la transmission du virus 14 . Chez les patients dialysés, compte tenu des caractéristiques de la maladie (prévalence, sévérité, caractère immunisant), tous les patients majeurs (hémodialysés ou en dialyse péritonéale) sont éligibles à la vaccination. Chez les TR, la vaccination est recommandée chez tous les patients adultes. Compte tenu de l'impact négatif de l'immunosuppression sur la réponse vaccinale, il est recommandé de vacciner tous les patients en attente de transplantation rénale avant la transplantation. De même, près la transplantation rénale, il est conseillé d'attendre un délai d'un mois ou de 3 à 6 mois chez les patients ayant reçu un traitement déplétant les lymphocytes B ou T. De plus, par rapport aux patients immunocompétents, un schéma vaccinal à 3 doses est actuellement recommandé en France chez les patients immunodéprimés, compte tenu de la faible réponse vaccinale après 2 doses (voir infra). Les principales contre-indications chez ces 2 populations de patients sont les mêmes que celles de la population générale : une allergie à l'un des composants du vaccin, ou le fait d'avoir présenté des réactions allergiques graves (pour les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna). Ces éléments sont systématiquement recueillis avant la vaccination. Ces stratégies sont bien entendu à même d'évoluer dans le futur, en fonction des caractéristiques de l'épidémie, de la disponibilité des vaccins et des résultats des campagnes vaccinales en cours. Ces vaccins sont bien tolérés chez ces deux populations de patients (dialysés et TR). Les effets indésirables comprennent une douleur au point d'injection, une fièvre et des courbatures transitoires, qui cèdent généralement sous traitement symptomatique. Chez les hémodialysés, il n'y a pas eu à ce jour de description de cas de thromboses avec thrombopénie et anticorps anti-PF4, observés après vaccin à plateforme adénovirale (ces vaccins ont très peu été évalués chez les TR). De rares cas de péricardite ou syncope (2/145 hémodialysés) ont été rapportés dans une population dialysée exposée au vaccin Pfizer-BioNTech 15 . Chez les patients TR, il n'y a pas eu de description d'épisode allergique sévère à ce jour. De plus, il n'a pas été constaté d'augmentation du risque de rejet aigu du greffon après vaccin ARNm 16 , 17-22 .

La question essentielle est celle de l'efficacité de ces vaccins chez les patients avec insuffisance rénale terminale, efficacité qui n'est pas encore formellement évaluée. Cependant, les travaux évaluant cette efficacité, complexes et nécessitant d'étudier un grand nombre de patients, sont actuellement en cours dans plusieurs pays. De façon importante, il faut différencier les études évaluant l'efficacité du vaccin sur le développement des formes sévères de la maladie (« efficacité clinique », le gold standard des critères d'efficacité), de celles ayant évalué la réponse biologique au vaccin (« efficacité immunologique », critère intermédiaire d'efficacité). Ces dernières sont bien sûr plus rapides à mettre en place, et fournissent des résultats indirects mais précieux. Néanmoins, leur interprétation est sujette à caution : elles n'évaluent souvent qu'une partie de l'immunité, notamment la réponse humorale anti-protéine S (antigène vaccinal), qui est la plus simple à suivre et qui pourrait être corrélée à la protection clinique 23 . Même si cette réponse peut apparaître déficiente chez certains patients, il reste possible que d'autres réponses (notamment cellulaires), moins évaluées, soient présentes et protectrices. À titre d'exemple, dans la population générale, il a été suggéré que le vaccin Pfizer-BioNTech ait une efficacité sur le développement de la maladie avant même l'apparition d'anticorps postvaccination, suggérant l`importance de la réponse immunitaire dans son ensemble (pas seulement humorale).

La grande majorité des travaux d'efficacité post-vaccinale chez les dialysés ont étudié les vaccins à ARNm, notamment Pfizer-BioNTech. Ainsi, différentes études ont évalué la réponse humorale après la 2 e injection de vaccin Pfizer-BioNTech 15,24-26 . De nombreuses autres études sont également en cours de publication (actuellement soumises en preprint). Dans les travaux publiés, la réponse humorale était présente chez 80-96 % des patients hémodialysés 15, [24] [25] [26] . Une réponse similaire était présente chez les patients en dialyse péritonéale (étudiée chez 23 et 33 patients dans deux études israéliennes) 15, 25 . Cependant, la réponse humorale des patients dialysés semblait généralement de moindre amplitude (anticorps présents, mais de taux moins élevés) que dans la population non dialysée. La signification clinique de ces taux moins élevés est encore à évaluer. De plus, soulignons que dans la plupart des études, les caractéristiques (notamment en terme d'âge et de comorbidités) de la population contrôle, généralement constituée de soignants, étaient nécessairement différentes de la population hémodialysée, rendant la comparaison des réponses difficile. Ainsi, chez 56 patients hémodialysés comparés à 96 contrôles, les taux médians (sérologie Quant II IgG anti-Spike Abott) étaient de 2900 AU/mL (hémodialysés) vs 7400 AU/mL (contrôles) 26 . L'âge et la lymphopénie impactaient négativement le taux d'IgG anti-S dans cette étude. De même, chez 160 dialysés (incluant 33 patients en dialyse péritonéale) 25 , comparés à 132 patients contrôles, la réponse était de 90 et 100 % respectivement, avec des taux d'IgG anti-S à 116 AU/mL versus 176 AU/mL (kit LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2, DiaSorin) respectivement chez les dialysés et les patients contrôles. Six infections étaient survenues plus de 7 jours après la deuxième injection de vaccin, dont une sévère (mais sans décès). Parmi ces 6 patients, 4 avaient un taux d'IgG anti-S dans le quartile le plus bas de la cohorte. Dans cette étude, 16 patients n'ont pas présenté de séroconversion, sans qu'il apparaisse de facteurs évidents associés à ce défaut de séroconversion 25 . Là encore, l'âge impactait la réponse à anticorps, les patients plus âgés développant un taux d'anticorps moins élevé. De même, l'âge et la dénutrition pourraient être associés à une réponse à anticorps moins importante, dans une étude évaluant 122 patients dialysés après vaccin Pfizer-BioNTech 15 . Une situation particulière concerne les patients dialysés ayant déjà eu la COVID-19. La réponse humorale persiste plusieurs mois dans ce cas, même si elle diminue progressivement 3, 11 . Si l'infection date de plus de 3-6 mois, la vaccination est indiquée (auparavant, la protection reste probablement acquise) selon les recommandations françaises actuelles. En cas de vaccination, la réponse humorale est très rapide (une seule injection serait même suffisante dans la population générale) 27 , un phénomène qui semble confirmé dans la population dialysée 24 . Ainsi, chez 63 patients hémodialysés, incluant 13 sujets avec une COVID-19 ancienne, la réponse humorale était présente chez 100 % des patients COVID-19 (vs 18 % des hémodialysés non COVID-19) un mois après une seule injection de vaccin Pfizer-BioNTech, avec des taux d'IgG anti-S significativement plus élevés chez les patients guéris de COVID-19 que chez ceux non exposés. Les patients guéris de COVID-19 semblaient atteindre rapidement un plateau après une seule injection 24 . Cependant, dans l'état actuel des connaissances, pour les patients dialysés, il reste admis de réaliser les 2 doses de vaccin, même en cas d'infection naturelle auparavant, compte tenu de la réponse immunitaire relativement altérée et du faible nombre d'études ayant évalué cette question. En France, une 3 e injection de vaccin ARNm a été proposée par les autorités de santé chez les patients dialysés, en raison des réponses humorales relativement altérées. Actuellement, il est proposé que cette troisième injection soit discutée par le néphrologue référent, après évaluation du bénéfice et des risques attendus. Cette évaluation est difficile, notamment en l'absence de données sérologiques (pas toujours disponibles), et compte tenu du peu recul disponible concernant les stratégies vaccinales des patients dialysés. Malgré ces limites, il pourrait être proposé de privilégier cette troisième injection chez les patients dialysés âgés, dénutris, ou immunodéprimés, notamment en cas de faible réponse sérologique. Les patients guéris de la COVID-19 sont probablement moins à même de bénéficier de cette troisième injection. Ainsi, s'il apparaît que la réponse humorale après vaccin ARNm soit présente chez une majorité de patients dialysés, elle pourrait être de moindre amplitude que dans la population générale. 18 . Il existait une corrélation entre le titre d'IgG après la 1 re dose et celui après la 2 e dose. Les facteurs associés à la séroconversion comportaient le statut de première transplantation (par rapport à une retransplantation), un délai prolongé après la transplantation, une bonne fonction rénale et un degré plus faible d'immunosuppression. En effet, les patients ayant un traitement sans acide mycophénolique ou sans stéroïde, ou encore sans inhibiteur de la calcineurine avaient de meilleures réponses vaccinales. De même, les réponses vaccinales étaient plus faibles chez les patients traités par une trithérapie immunosuppressive incluant des inhibiteurs de la calcineurine, de l'acide mycophénolique et des stéroïdes par rapport aux autres régimes immunosuppresseurs. Boyarsky et al. ont rapporté les réponses humorales dans la cohorte américaine après 2 doses de vaccin ARNm [29] . Ainsi, 54,3 % des patients ont développé des anticorps anti-S après les 2 doses de vaccin. De façon intéressante, 39 % des patients n'avaient pas de réponse humorale après la 1 re dose, mais ont développé des IgG après la seconde. Depuis ces premières études, cette faible réponse humorale après 2 doses de vaccin a été confirmée par plusieurs équipes. La réponse IgG anti-S était de 29,9 % dans une étude  espagnole incluant 117 patients vaccinés par le vaccin ARNm Moderna 19 et de 36,4 % dans  une étude israélienne analysant 308 patients vaccinés par le vaccin ARNm Pfizer-BioNTech  20 . De façon intéressante, les TR traités par bélatacept ont une réponse post-vaccinale plus faible. Une étude bicentrique française incluant 101 TR vaccinés par le vaccin Pfizer-BioNTech a mis en évidence une réponse anti-S de seulement 5,7 % après 2 doses 21 . Une étude américaine analysant les réponses humorales après un vaccin ARNm a montré une réponse anti-S de 5 % après 2 doses chez les 19 TR traités par bélatacept contre 50 % chez les 381 patients traités par un autre régime immunosuppresseur 22 34 . Cinquante pour cent des patients ont été hospitalisés et 36 % ont présenté des formes sévères, dont un patient qui est décédé. Ces faibles réponses post-vaccinales associées à l'apparition de cas d'infection COVID-19 symptomatiques, parfois sévères chez les patients immunodéprimés, ont poussé les autorités de santé françaises à recommander la réalisation d'une 3 e dose de vaccin chez ces patients. L'évaluation de la réponse vaccinale après une 3 e dose est en cours. Il est donc crucial chez les patients TR (et immunodéprimés en général) de maintenir les gestes barrières. En ce sens, les autorités de santé ont recommandé la vaccination des proches habitant au sein du même foyer des patients immunodéprimés afin de limiter leur contamination. De nombreuses questions sur la réponse vaccinale chez les dialysés et TR restent en suspens. L'efficacité des vaccins utilisant d'autres plateformes (adénovirales notamment) n'est pas formellement évaluée à ce jour dans ces 2 populations 35 . De plus, la longévité de ces réponses pose question, des données préliminaires suggérant une diminution rapide des taux d'IgG anti-S chez les dialysés, plus rapide qu'après une infection naturelle. La qualité de ces réponses contre les variants actuels et à venir de SARS-CoV-2 nécessitera d'être précisément évaluée en fonction des différents vaccins. De façon importante, soulignons également l'absence à ce jour de corrélat de protection, entre le taux d'IgG anti-S et le risque de développer la maladie, chez ces patients comme dans la population générale. Enfin, l'efficacité clinique des vaccins contre les formes graves de la maladie est en cours d'évaluation. Plus spécifiquement, chez les patients dialysés, la qualité des réponses cellulaires postvaccinales n'a pas été rapportée pour le moment, quelle que soit la plateforme vaccinale utilisée. Chez les TR, compte tenu des faibles réponses vaccinales, d'autres stratégies vaccinales visant à augmenter l'immunogénicité du vaccin comme l'augmentation de la dose d'antigène, la voie sous-cutanée ou l'allègement temporaire de l'immunosuppression pourraient être envisagées. La qualité de la réponse vaccinale après 3 doses de vaccin n'est pas encore connue. De plus, la longévité de la réponse vaccinale chez les patients TR ayant développé une réponse humorale et/ou cellulaire n'est pas encore établie. Enfin, la longévité et la qualité de la réponse vaccinale chez les TR vaccinés avant la transplantation reste à préciser.

La vaccination représente une avancée majeure dans la lutte contre la COVID-19, tant sur le plan individuel (diminution du risque de forme grave), que celui de la population entière (diminution de la circulation du virus). Tous les patients dialysés et TR sont susceptibles d'être vaccinés (il est conseillé d'attendre 1 mois ou 3 à 6 mois après la transplantation chez les patients ayant eu une transplantation récente). Les effets secondaires sont rares chez ces patients. Les premières études disponibles chez les dialysés suggèrent une réponse immunitaire fréquente mais altérée, comparativement à la population générale. En revanche, la réponse vaccinale est nettement plus faible chez les TR motivant la recommandation d'un schéma vaccinal à 3 doses, actuellement en cours d'évaluation. L'efficacité des vaccins contre les formes graves de COVID-19 reste à démontrer formellement. Il est primordial, en attendant de trouver des stratégies renforçant l'immunogénicité du vaccin chez ces patients, de respecter les gestes barrières et de limiter les risques de contamination, notamment en vaccinant les proches. C'est bien entendu l'association des stratégies préventives et curatives qui permettra de contrôler la pandémie ainsi que ses sévères conséquences chez ces 2 populations de patients à risque de développer des formes sévères de COVID-19. 

Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY

Comparative analysis of SARS-CoV-2 reproduction rates in the dialysis and general populations

Longevity of SARS-CoV-2 immune responses in hemodialysis patients and protection against reinfection

An S. Incidence, characteristics, and outcome of COVID-19 in adults on kidney replacement therapy: A regionwide registry study

Situation de l'épidémie de Covid-19 chez les patients dialysés et greffés rénaux en France au 10 mai 2021

An initial report from the French SOT COVID Registry suggests high mortality due to COVID-19 in recipients of kidney transplants

Kidney transplantation and COVID-19 renal and patient prognosis

Results from the ERA-EDTA Registry indicate a high mortality due to COVID-19 in dialysis patients and kidney transplant recipients across Europe

Covid-19 : facteurs de risques hospitalisation décès

Situation de l'épidémie de Covid-19 chez les patients dialysés et greffés rénaux en France au 31 mai 2021

Kinetics of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in hemodialysis patients six months after infection

Indepth virological assessment of kidney transplant recipients with COVID-19

SARS-CoV-2-specific serological and functional T cell immune responses during acute and early COVID-19 convalescence in solid organ transplant patients

BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting

Antibody response to mRNA SARS-CoV-2 vaccine among dialysis patients -A prospectivecohort study

Immunogenicity of a single dose of SARS-CoV-2 messenger RNA vaccine in solid organ transplant recipients

Reduced humoral response to mRNA SARS-CoV-2 BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients without prior exposure to the virus

Low immunization rates among kidney transplant recipients who received 2 doses of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine

Cellular and humoral response after mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine in kidney transplant recipients

Antibody response to SARS-CoV-2 mRNA vaccine among kidney transplant recipients: a prospective cohort study

Poor anti-SARS-CoV-2 humoral and T-cell responses after 2 injections of mRNA vaccine in kidney transplant recipients treated with belatacept

Immunogenicity and reactogenicity after SARS-CoV-2 mRNA vaccination in kidney transplant recipients taking belatacept

Correlates of protection from SARS-CoV-2 infection

Antibody response to the BNT162b2 vaccine in maintenance hemodialysis patients

Experience with SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA vaccine in dialysis patients

Humoral response to the Pfizer BNT162b2 vaccine in patients undergoing maintenance hemodialysis

Effect of previous SARS-CoV-2 infection on humoral and T-cell responses to single-dose BNT162b2 vaccine

Weak anti-SARS-CoV-2 antibody response after the first injection of an mRNA COVID-19 vaccine in kidney transplant recipients

Antibody response to 2-dose SARS-CoV-2 mRNA vaccine series in solid organ transplant recipients

Antibody and T cell response to SARS-CoV-2 messenger RNA BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients and hemodialysis patients

Reversing endogenous alloreactive B cell GC responses with anti-CD154 or CTLA-4Ig

De novo donor-specific antibodies in belatacept-treated vs cyclosporine-treated kidney-transplant recipients: Post hoc analyses of the randomized phase III BENEFIT and BENEFIT-EXT studies

Occurrence of severe COVID-19 in vaccinated transplant patients

Development of COVID-19 infection in transplant recipients after SARS-CoV-2 vaccination

Seroprevalence of antibody to S1 spike protein following vaccination against COVID-19 in patients receiving hemodialysis: a call to arms