key: cord-0996519-qz49fxlh authors: Rauch-Kröhnert, Ursula; Riess, Hanno title: Antikoagulation bei „coronavirus disease 2019“ (COVID-19) – Gesichertes und Kontroverses date: 2022-03-15 journal: Internist (Berl) DOI: 10.1007/s00108-022-01296-x sha: b009b17ca34bf4dab723c32753fc69512ca9e48b doc_id: 996519 cord_uid: qz49fxlh Infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is associated with a high risk of microvascular immunothrombosis as well as symptomatic and incidental thromboembolisms, predominantly in the venous system but also in the arterial system. This explains among other things the high cardiovascular morbidity and mortality of the patients. The present state of knowledge on the pathophysiology of immunothrombosis and the strategies of anticoagulation in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) are summarized and illuminated in this article. According to the current guidelines moderately to severely ill patients who are being treated in hospital should receive thrombosis prophylaxis with low molecular weight or unfractionated heparin or alternatively with fondaparinux, as long as there is no clearly increased risk of bleeding. Apart from the established indications for treatment, an intensified or therapeutic dose prophylaxis should be considered very cautiously in these critically ill patients, also due to the increased bleeding complications. The routine continuation of prophylactic anticoagulation after discharge from hospital is currently not recommended. Die Infektion mit dem "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" (SARS-CoV-2) ist mit einem hohen Risiko mikrovaskulärer Immunthrombosen sowie symptomatischer und inzidenteller Thromboembolien vorrangig im venösen, aber auch im arteriellen System vergesellschaftet. Dies begründet unter anderem die hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität der Patienten. Der heutige Kenntnisstand zur Pathophysiologie der Immunthrombosen und zu derzeitigen Strategien der Antikoagulation bei an "coronavirus disease 2019" (COVID- 19) erkrankten Patienten wird in diesem Beitrag zusammenfassend beleuchtet. Gemäß den aktuellen Leitlinien sollen moderat bis schwer erkrankte Infizierte, die sich in stationärer Krankenhausbehandlung befinden, frühzeitig eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin oder alternativ mit Fondaparinux erhalten, sofern kein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko vorliegt. Außerhalb der etablierten Therapieindikationen sollte eine intensivierte oder therapeutisch dosierte Prophylaxe auch aufgrund vermehrter Blutungskomplikationen bei diesen kritisch erkrankten Patienten sehr zurückhaltend erwogen werden. Die routinemäßige Fortführung einer prophylaktischen Antikoagulation nach der Krankenhausentlassung wird derzeit nicht empfohlen. Schlüsselwörter COVID-19/Prognose · Tiefe Venenthrombose · Mikrothrombose · Heparin · Fondaparinux Die durch das "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" (SARS-CoV-2) bedingte Coronavirus-disease-2019(COVID-19)-Pandemie ist mit einer hohen kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert [1, 2] . Die Mehrzahl der moderat bis schwer erkrankten Infizierten muss stationär aufgenommen werden. Mit dem Schweregrad der Erkrankung steigt das Risiko prognosemitbestimmender thromboembolischer und kardiovaskulärer Komplikationen [3] [4] [5] [6] . Sie betreffen vorwiegend das venöse, aber auch das arterielle Gefäßsystem und manifestieren sich in unterschiedlichen Organen [7] . Die vorliegende Übersichtsarbeit fasst den gegenwärtigen Kenntnisstand zu Pathophysiologie, klinischer Bedeutung und Antikoagulationstherapie der COVID-19assoziierten thromboembolischen Erkrankungen zusammen. Mikrozirkulation und einer starken systemischen Akute-Phase-Reaktion, oft mit überschießender Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie prothrombotischer Aktivierung des Hämostasesystems [9] [10] [11] . Bedingt durch die oben genannten Mechanismen äußern sich die thrombotischen Manifestationen bei COVID-19 nicht nur als klassische tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) -zusammengefasst als venöse Thromboembolie (VTE) -, sondern auch als Mikrothrombosen in vielen verschiedenen Geweben und Organen [12, 13] mit Ähnlichkeiten zur prothrombotischen disseminierten intravasalen Gerinnung ("disseminated intravascular coagulation" [DIC]), wobei die reaktive Fibrinolyse unter anderem zum Anstieg der D-Dimere führt. Laborchemisch sind bei Patienten mit COVID-19 viele Zytokine und Chemokine erhöht, darunter Interleukin(IL)-1, IL-2 und IL-6 sowie Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNFα) und Interferon-γ (IFN-γ; [14, 15] ). IL-6 beispielweise bewirkt eine Steigerung der Produktion und Aktivität der Thrombozyten, erhöht die Expression des "tissue factor" auf Endothelzellen und Monozyten und kann eine endotheliale Dysfunktion auslösen. IFN-γ hat ähnliche prothrombotische Wirkungen. IL-2 vermindert durch Hochregulation des Plasminogenaktivatorinhibitors 1 (PAI-1) die Fibrinolyse [14] . Es besteht eine prokoagulatorisch bidirektionale Stimulation vieler Entzündungsmediatoren und der plasmatischen Gerinnung [16] . Dies erklärt, warum der Höhe der D-Dimer-Werte ähnliche prognostische Bedeutung zukommt wie der Konzentration inflammatorischer Zytokine, beispielsweise des IL-6; beides etablierte Risikomarker für einen schweren Krankheitsverlauf bei Patienten mit COVID-19 [1, [17] [18] [19] [25] . Eine ISTH-DIC fand sich bei 71 % der COVID-19-Intensivpatienten, die die Infektion nicht überlebten; die COVID-19-Überlebenden waren davon kaum be-troffen [19] . Multiple pulmonale Makround Mikrothrombosen zeigten sich auch in den Autopsien von Patienten, die an einem COVID-19-assoziierten Lungenversagen verstorben waren [26, 27] . Weiterhin fanden sich diffuse alveoläre Ödeme und hyaline Membranen, ähnlich wie beim "acute respiratory distress syndrome" (ARDS), charakterisiert als "microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome" (MicroCLOTS; [28] ). Im Gegensatz zu den hohen VTE-Raten beihospitalisiertenPatienten scheinen VTE bei ambulant zu betreuenden Patienten mit COVID-19 nicht häufiger als bei ähnlich schwer erkrankten Patienten ohne COVID-19 zu sein [29, 30] . Neben venösen treten bei schwer an COVID-19 erkrankten Patienten auch arterielle Komplikationen gehäuft auf. Klok et al. berichteten, dass 3 % der an COVID-19 erkrankten Patienten einen Schlaganfall und 1 % arterielle Embolien entwickelten [31] . Auch ein erhöhtes Risiko des Auftretens akuter Koronarsyndrome wird berichtet, meist bei vorbestehender Atherosklerose [32, 33] . Aufgrund des bei stationären Patienten mit COVID-19 deutlich erhöhten Risikos hyposymptomatischer VTE (sogenannte inzidentelle VTE; [25, 34] ) ist die Indikationsstellung für entsprechende Screeninguntersuchungen großzügig zu stellen (Computertomographie des Thorax bzw. Ultraschalluntersuchung der tiefen Bein-und Beckenvenen). Bei nachgewiesener inzidenteller VTE erfolgt die Therapie analog zu symptomatischen Ereignissen [35] . IdealerweisewärebeiStudienzur primären VTE-Prophylaxe der initiale Ausschluss von inzidentellen VTE vor der Randomisierung zu fordern. Dass dies in den bisher vorliegenden Untersuchungen nicht regelhaft erfolgte, ist bei der Ergebnisbewertung zu berücksichtigen. Prospektive, randomisierte klinische Studien belegen die hochsignifikante Wirksamkeit der medikamentösen VTE-Prophylaxe bei stationären Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen, ohne Zunahme schwerer Blutungen [35] . Unter Berücksichtigung des Vorliegens von Kontraindikationen können diese Daten auch auf nichtintensivpflichtige Patienten mit COVID-19 übertragen werden. In einer ersten großen retrospektiven Beobachtungsstudie aus China, die auch die prognostische Aussagekraft des D-Dimer-Werts bestätigt, wurde bei stationären COVID-19-Patienten eine reduzierte 28-Tages-Mortalität unter Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) oder unfraktioniertem Heparin (UFH) nachgewiesen [36] . Die [37] . Diese Daten belegen die entscheidende Bedeutung der prophylaktischen Antikoagulation für die Prognose auch von hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Dabei sollte eine für den Hochrisikobereich zugelassene Dosierung angewendet werden. Kontrovers wird der Nutzen einer dosisintensivierten, häufig halbtherapeutischen NMH-Dosierung in der Literatur diskutiert [38] . In einer systematischen Metaanalyse von vorwiegend retrospektiven Beobachtungsstudien war die VTE-Rate unter intermediär dosierter Antikoagulation jedoch nicht niedriger als unter einer Hochrisikoprophylaxedosierung [38] . Auch in einer prospektiven, randomisierten Studie an 562 Intensivpatienten zeigte die halbtherapeutische NMH-gegenüber der Standarddosierung keine Vorteile bezüglich des kombinierten Wirksamkeitsendpunkts aus venösen oder arteriellen Thromboembolien, Not- In Anbetracht des fast pathognomonischen Nachweises von Mikrothromben in der pulmonalen Endstrombahn und der hohen Inzidenz von Makrothrombosen bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten wurde in einer Vielzahl von klinischen Studien der Effekt einer therapeutischen Antikoagulation auf Gesamtletalität und Notwendigkeit organunterstützender Maßnahmen, wie der invasiven Beatmung, evaluiert [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] . Dabei wurden verschiedene Patientengruppen untersucht, beispielsweise ausschließlich auf der Intensivstation behandelte Patienten mit mechanischer Beatmung [45, 48] , gemischte Patientengruppen mit unterschiedlichem Bedarf an pulmonaler Unterstützung [47] oder überwiegend nichtintensivpflichtige Patienten mit COVID-19 ohne Atemunterstützung oder Katecholamingabe [46] . Der Nutzen einer therapeutischen vs. prophylaktischen Antikoagulation mit NMH wurde von den ATTACC-, ACTIV-4a-und REMAP-CAP-Studiengruppen prospektiv und randomisiert untersucht, wobei die Daten der hospitalisierten nichtintensivpflichtigen COVID-19-Patienten getrennt vom Pool der intensivpflichtigen Patienten ausgewertet wurden [46, 53] . Die therapeutische Antikoagulation steigerte das Krankenhausüberleben ohne Organunterstützung um 4 %, wenn die Patienten bei Studieneinschluss keine ventilatorische Unterstützung oder Anwendung von inotropen Medikamenten auf der Intensivstation benötigten, und dies sowohl bei Patienten mit niedrigen als auch bei Patienten mit hohen D-Dimer-Spiegeln, wobei der Behandlungsnutzen bei Patienten mit höheren D-Dimer-Spiegeln größer war [46] . Die ACTION-Studie untersuchte den Nutzen des Faktor-Xa-Inhibitors Rivaroxaban bei 615 Patienten mit moderater COVID-19-Erkrankung [47] . Über 30 Tage wurde Rivaroxaban in einer therapeutischen Dosierung von 20 mg (oder 15 mg) im Vergleich zu Enoxaparin (oder UFH) in prophylaktischer Dosis jeweils 1-mal täglich verabreicht [47] . Bei instabilen Patienten der Rivaroxabangruppe war auch die Gabe von Heparinen in therapeutischer Dosierung erlaubt. Die therapeutische Antikoagulation veränderte die Sterblichkeit oder die Dauer des Krankenhausaufenthalts nicht, führte aber zu einem signifikanten Anstieg schwerer und klinisch relevanter nichtschwerer Blutungen von 2 auf 8 %. Weitere Studien, die direkte orale Antikoagulanzien bei Patienten mit COVID-19 analysieren, befinden sich derzeit in der Abschlussphase [49, 50] . Eine therapeutische Antikoagulation mit NMH oder UFH sollte bei nichtintensivpflichtigen Patienten mit niedrigem Blutungsrisiko und erhöhten D-Dimer-Konzentrationen (> 2,0 mg/dl) erwogen [22, 54] . Antikoagulation bei primär ambulanten Patienten Die Rekrutierung primär ambulant betreuter Patienten mit COVID-19 in die ACTIV-4b-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da sich kein Signal für den Nutzen einer prophylaktischen oder therapeutischen Antikoagulation oder einer thrombozytenfunktionshemmenden Medikation ergab [55] . Die routinemäßige Fortführung einer Antikoagulation nach der Krankenhausentlassung wird nicht empfohlen [22, 54] , fehlten dazu doch bis vor Kurzem prospektive, randomisierte Studiendaten. Eine aktuelle Studie an 320 COVID-19-Patienten mit bei Entlassung erhöhtem VTE-Risiko zeigt ohne Zunahme von Blutungskomplikationen den Vorteil einer 35-tägigen VTE-Prophylaxe mit 10 mg Rivaroxaban (zurzeit dafür "off label") im Vergleich zu keiner verlängerten Thromboprophylaxe [56] . Es wurde der IMPROVE-VTE-Score [57] Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study Another decade, another Coronavirus Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association? Clinical characteristics of Coronavirus disease 2019 in China Thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in a New York City Health System COVID-19-Infektion-Risikofürthrombembolische Komplikationen Structure, function, and antigenicity of the SARS-coV-2 spike glycoprotein Immunothrombosis in acute respiratory dysfunction of COVID-19 ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19 Cytokine storm Incidence, prognosis, and laboratory indicators of venous thromboembolism in hospitalized patients with coronavisrusdisease2019: asystematicreviewand meta-analysis Vasculopathy and coagulopathy associated with SARS-CoV-2 infection COVID-19: the role of excessive cytokine release and potential ACE2 down-regulation in promoting hypercoagulable state associated with severe illness Dysregulation of immune response patients with COVID-19 in Wuhan, China Coagulation cascade proteinases in lung injury and fibrosis D-dimer is associated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a pooled analysis The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study COVID19 coagulopathy in Caucasian patients S3-Leitlinie Sepsis -Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge -Langfassung Prevalence of venous thromboembolism in critically-ill COVID-19 patients: systematic review and meta-analysis Incidence of VTE and bleeding among hospitalized patients with coronavirus disease 2019: asystematicreviewandmeta-analysis Incidence, prognosis, and laboratory indicators of venous thromboembolism in hospitalized patients with coronavisrusdisease2019: asystematicreviewand meta-analysis Clinical pathologyofcriticalpatientwithnovelcoronavirus pneumonia (COVID-19) Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis Risk of symptomatic venous thromboembolism in mild and moderate COVID-19: a comparison of two prospective European cohorts Effect of antithrombotic therapy on clinical outcomes in outpatients with clinically stable symptomatic COVID-19: the ACTIV-4B randomized clinical trial Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in BansalM(2020)CardiovasculardiseaseandCOVID-19 Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (2015) S3-LeitlinieProphylaxedervenösenThromboembolie (VTE) Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy Early initiation of prophylactic anticoagulation for prevention of coronavirus disease 2019 mortality in patients admitted to hospital in the United States: cohort study Pharmacologic thromboprophylaxis and thrombosis in hospitalized patients with COVID-19: a pooled analysis Effect of intermediate-dose vs standarddose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial Standard prophylactic versus intermediate dose enoxaparin in adults with severe COVID-19: A multi-center, open-label, randomized, controlled trial Intermediate versus standard-dose prophylactic anticoagulation and statin therapy versus placebo in critically-ill patients with COVID-19: Rationale and design of the INSPIRATION/ INSPIRATION-S studies COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up Anticoagulation, mortality, bleeding and pathology among patients hospitalized with COVID-19: a single health system study Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19 Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for severe COVID-19: a randomized phase II clinical trial (HESACOVID) Therapeutic anticoagulation with heparin in noncritically ill patients with Covid-19 Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): anopen-label, multicentre, randomised, controlled trial Therapeutic anticoagulation with heparin in critically ill patients with Covid-19 Effect of Anticoagulation Therapy on Clinical Outcomes in COVID-19 (COVID-PREVENT) FREEDOM COVID-19 Anticoagulation Strategy (FREEDOM COVID). ClinicalTrials.gov Identifier Efficacy of argatroban in critically ill patients with heparin resistance: a retrospective analysis Argatroban for therapeutic anticoagulation for heparin resistance associated with Covid-19 infection Therapeutic anticoagulation in critically ill patients with Covid-19 Medikamentöse Therapie bei COVID-19 mit Bewertung durch die Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut Effect of antithrombotic therapy on clinical outcomes in outpatients with clinically stable symptomatic COVID-19 the ACTIV-4B randomized clinical trial Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an openlabel, multicentre, randomised, controlled trial Modified IMPROVE VTE risk score and elevated D-dimer identify a high venous thromboembolism risk in acutely ill medical population for extended thromboprophylaxis Updated guidance on the management of COVID-19: from an ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS) Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report Infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is associated with a high risk of microvascular immunothrombosis as well as symptomatic and incidental thromboembolisms, predominantly in the venous system but also in the arterial system. This explains among other things the high cardiovascular morbidity and mortality of the patients. The present state of knowledge on the pathophysiology of immunothrombosis and the strategies of anticoagulation in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) are summarized and illuminated in this article. According to the current guidelines moderately to severely ill patients who are being treated in hospital should receive thrombosis prophylaxis with low molecular weight or unfractionated heparin or alternatively with fondaparinux, as long as there is no clearly increased risk of bleeding. Apart from the established indications for treatment, an intensified or therapeutic dose prophylaxis should be considered very cautiously in these critically ill patients, also due to the increased bleeding complications. The routine continuation of prophylactic anticoagulation after discharge from hospital is currently not recommended.