key: cord-1020435-a08m5qx8 authors: Klug, Bettina; Schnierle, Barbara; Trebesch, Isabel title: Monoklonale Antikörper zur antiinfektiven Therapie date: 2020-10-09 journal: Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz DOI: 10.1007/s00103-020-03229-1 sha: 904e9bc97055a77048db666fa58d0a1f7bb9ab1d doc_id: 1020435 cord_uid: a08m5qx8 Sera of animal origin and hyperimmunoglobulins have dominated serum therapy for a century. Although numerous monoclonal antibodies (MABs) have been developed since the end of the 1980s, particularly for the treatment of immunological and oncological diseases, it will take 20 years before the first anti-infective MAB is approved in the European Union. Interestingly, to combat the COVID-19 pandemic, numerous MABs, which are approved in particular for immunological indications, are currently being used to treat the consequences of SARS-CoV‑2 infection, such as pneumonia or hyperimmune reactions. The approved monoclonal antibodies for the treatment of infectious diseases are presented here. In addition, an overview of the current developments, in particular in the treatment of SARS-CoV‑2 infection, is provided. Einleitung Mit dem Aufsatz "Über das Zustandekommen der Diphtherieimmunität und der Tetanusimmunität bei Thieren" [1] begründete Emil von Behring zusammen mitdem JapanerShibasaburōKitasatodie moderne Serumtherapie. Vier Jahre nach Erscheinen des Aufsatzes konnten Kinder in größerem Umfang erfolgreich mit einem Diphtherieserum behandelt werden [2] . Der Einsatz von Antiseren tierischen Ursprungs, sowie später auch von Hyperimmunglobulinen, gewonnen aus Plasma von immunisierten oder genesenen Spendern, zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionskrankheiten war in der Zeit vor der Verfügbarkeit von Impfstoffen und Antibiotika weitverbreitet. Antitoxine und Hyperimmunglobuline werden auch heute noch vorzugsweise zur sekundären Prävention nach möglicher Infektion oder zur Therapie von durch Toxine hervorgerufenen Erkrankungen oder viralen Infektionen, wie u. a. Diphtherie, Botulismus, Tollwut, Tetanus, Hepatitis A und B oder Masern, eingesetzt [3] . Mit der Entwicklung der Hybridomtechnologie durch Milstein, Köhler und Jernes im Jahr 1975 wurde die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern (MAB) und die Produktion in großen Mengen ermöglicht [4] . Die Zulassung des MAB Muromonab-CD3 [5] zur Prävention der akuten Transplantabstoßung nach Nierentransplantation [6] Ende der Achtzigerjahre des letzten Jahrhunderts war der Durchbruch der monoklonalen Antikörpertherapie, insbesondere in immunologischen oder onkologischen Indikatio-nen. Es dauerte aber noch fast 2 Jahrzehnte bis zur Zulassung des ersten antiinfektiven monoklonalen Antikörpers in der Europäischen Union (EU). Im Jahr 1999 wurde Palivizumab zur Prävention der durch das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) hervorgerufenen schweren Erkrankungen der unteren Atemwege, die Krankenhausaufenthalte erforderlich machten, bei Kindern mit hohem Risiko für RSV-Erkrankungen zugelassen [7] . Wiederum knapp 20 Jahre später wurden von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) noch 2 weitere monoklonale Antikörper zur Behandlung von Infektionskrankheiten zugelassen: Bezlotoxumab zur Prävention der Rekurrenz einer Clostridium-difficile-Infektion (CDI) bei Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI [8] und Ibalizumab in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit einer multiresistenten HIV-1-Infektion, bei denen kein anderes supprimierendes, antivirales Regime Wirksamkeit zeigt [9] . Im Gegensatz zu den monoklonalen Antikörpern zur Therapie von nichtübertragbaren Krankheiten ist das Interesse an der Entwicklung von monoklonalen Antikörpern zur Therapie und Prävention von Infektionskrankheiten gering. Mit dem Auftreten und der Verbreitung von neuen Infektionskrankheiten (Emerging Diseases) ist das Interesse an der Entwicklung von antiinfektiven monoklonalen Antikörpern gestiegen. Hier stellen wir die zugelassenen monoklonalen Antikörper zur Behandlung von Infektionskrankheiten vor. Darüber hinaus geben wir eine Übersicht über die aktuelle Entwicklung von neuen MAB bei Infektionskrankheiten, insbesondere zur Therapie von SARS-CoV-2-Infektionen. Die modernen biotechnologischen Herstellungsverfahren von MAB führen zu Produkten mit einer sehr hohen Reinheit und hohen Ausbeuten und die Toxizität moderner humaner und humanisierter monoklonaler Antikörper ist gering [10] . Die Herstellung von MAB erfordert Zellkulturen oder mikrobielle Expressionssysteme. Im Gegensatz zur Serumtherapie, deren Ausgangsmaterial von menschlichen oder tierischen Spendern gewonnen wird, ist bei der Herstellung von MAB die Wahrscheinlichkeit einer versehentlichen Übertragung von Infektionskrankheiten reduziert [11] . Im Prinzip können die MAB direkt gegen bakterielle oder virale Antigene oder Toxine gerichtet sein (externe Antigene) und dadurch den Eintritt in die Zelle blockieren oder das Toxin neutralisieren. Ferner kann der Antikörper auch gegen zelluläre Rezeptoren gerichtet sein und so den Eintritt in die Zelle unterbinden [11] [12] [13] . Aufgrund der hohen Spezifität der Antikörper bergen sie das Risiko der Entwicklung von Escape-Mutationen, die zu einem Wirkverlust führen können. Das Risiko der Resistenzentwicklung kann durch den Einsatz von Antikörpercocktails, die sich gegen verschiedene Epitope richten, minimiert werden [12, 14, 15] . In jüngster Zeit werden auch immunmodulatorische MAB eingesetzt, um die Folgen der Entzündungsreaktion einer Infektion einzudämmen [16] . Antivirale MAB können entweder eine breite neutralisierende Aktivität gegen hochkonservierte virale Epitope zeigen oder aber sie sind gegen Zellrezeptoren/Co-Rezeptoren der Wirtszelle gerichtet, um den Eintritt des Virus in die Wirtszelle zu verhindern [10] . Ein weiterer Ansatz sind MAB, die gegen infizierte Wirtszellen gerichtet sind und eine antikörpervermittelte Zytotoxizität induzieren [17] . Bisher sind in der EU ein MAB zur Therapie bei multiresistenten HIV-Infektionen sowie ein MAB zur Vorbeugung von RSV-Infektionen bei Hochrisikokindern zugelassen worden (EMA/CHMP: Trogarzo-EPAR Summary for the Public [18] ). Der humanisierte monoklonale Antikörper Palivizumab wurde zur Prävention schwerer Erkrankungen der unteren Atemwege entwickelt, die bei Kindern mit hohem Risiko durch das RSV verursacht werden. RSV ist die häufigste Ursache für Infektionen der unteren Atemwege bei Säuglingen. Palivizumab bindet an die Region "Antigene Stelle II" (auch "Stelle A" genannt) des RSV-F-Glykoproteins von RSV und verhindert so die Virusvermehrung und die Entstehung schwerer Erkrankungen [19] . In einer placebokontrollierten Studie zur Prophylaxe der RSV-Erkrankung bei 1502 Kindern mit erhöhtem Infektionsrisiko führte die 5-monatliche Gabe von Palivizumab in 55 % der Fälle (p = <0,001) zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen. Die Schwere der RSV-Erkrankung bei hospitalisierten Kindern bezogen auf den Aufenthalt (Tage) auf der Intensivstation pro 100 Kinder und Tage unter künstlicher Beatmung pro 100 Kinder wurde durch die Prophylaxe mit Palivizumab nicht beeinflusst [20] . In einer weiteren placebokontrollierten Studie mit 1287 Kindern mit hämodynamisch signifikanten ange-borenen Herzfehlern reduzierte eine monatliche Gabe über 5 Monate die Inzidenz der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen um 45 % (p = 0,003). Die RSV-Hospitalisierungsrate lag bei 9,7 % in der Placebogruppe und 5,3 % in der Palivizumab-Gruppe. Eine signifikante Reduzierung in der Palivizumab-Gruppe verglichen mit Placebo hinsichtlich der Gesamtzahl der Tage eines RSV-bedingten Krankenhausaufenthaltes (56 % Reduzierung, p = 0,003) und der Gesamtzahl der RSV-Tage mit einem erhöhten zusätzlichen Sauerstoffbedarf (73 % Reduzierung, p = 0,014) pro 100 Kinder konnte gezeigt werden [20] . Häufige Nebenwirkungen, die unter Palivizumab auftreten, sind Fieber, Hautausschlag und Reaktionen an der Injektionsstelle [20] . Obwohl bei der Behandlung und Prävention von HIV-Infektionen mit antiretroviralen Medikamenten (ART) große Fortschritte erzielt wurden, hält die Epidemie mit etwa 38 Mio. Menschen, die aktuell mit HIV/Aids leben, und 1,7 Mio. Neuinfektionen pro Jahr an [21] . Antibakterielle MAB gegen eine Vielzahl von Bakterien können entweder gegen strukturelle Zelloberflächenkomponenten, wie z. B. Proteine oder Polysaccharide, oder bakterielle Exotoxine gerichtet sein. Während gegen Endotoxin gerichtete MAB einen Antigen-Antikörper-Komplex bilden, der primär durch das retikuloendotheliale System entfernt wird, ist die Pharmakodynamik der gegen strukturelle Zelloberflächenkomponenten gerichteten Antikörper abhängig von dem Antigen und dessen Rolle in der Pathogenese sowie der Struktur und des Isotyps des MAB. Monoklonale Antikörper, die gegen Oberflächenepitope gerichtet sind, zeigen entweder einen direkten bakteriziden Effekt oder erhöhen die bakterielle Clearance oder sie zeigen eine vom Immunsystem abhängige Zytotoxizität (Antikörper-oder Komplementabhängigkeit; [12, 23] Zu Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie stand eine kausale antivirale Therapie nicht zur Verfügung. Um die Folgen der Infektion, wie z. B. akutes Lungenversagen oder eine überschießende Immunreaktion, zu therapieren, wurden zahlreiche experimentelle Therapeutika eingesetzt. Unter diesen Therapeutika waren auch zahlreiche, insbesondere in immunologischen Indikationen zuge- Bundesgesundheitsbl https://doi.org/10.1007/s00103-020-03229-1 © Der/die Autor(en) 2020 Monoklonale Antikörper zur antiinfektiven Therapie Zusammenfassung Ein Jahrhundert lang wurde die Serumtherapie von Seren tierischen Ursprungs und Hyperimmunglobulinen dominiert. Obwohl seit Ende der Achtzigerjahre des letzten Jahrhunderts zahlreiche monoklonale Antikörper (MAB) insbesondere zur Behandlung von immunologischen und onkologischen Erkrankungen entwickelt wurden, sollte es noch 20 Jahre bis zur Zulassung des ersten antiinfektiven MAB in der Europäischen Union dauern. In den folgenden 2 Dekaden kamen nur 2 weitere antiinfektive MAB hinzu. Interessanterweise werden zurzeit zur Bekämpfung der COVID-19-Pandemie zahlreiche MAB, die insbesondere in immunologischer Indikation zugelassen sind, zur Behandlung der Folgen der SARS-CoV-2-Infektion, wie Pneumonie oder Hyperimmunreaktion, eingesetzt. Im Folgenden werden die zugelassenen monoklonalen Antikörper zur Behandlung von Infektionskrankheiten vorgestellt. Darüber hinaus wird eine Übersicht über die aktuellen Entwicklungen, insbesondere bei der Therapie der SARS-CoV-2-Infektion, gegeben. Immuntherapie · Anti-virale monoklonale Antikörper · Anti-bakterielle monoklonale Antikörper · Symptomatische Behandlung · SARS-CoV-2 Abstract Sera of animal origin and hyperimmunoglobulins have dominated serum therapy for a century. Although numerous monoclonal antibodies (MABs) have been developed since the end of the 1980s, particularly for the treatment of immunological and oncological diseases, it will take 20 years before the first anti-infective MAB is approved in the European Union. Interestingly, to combat the COVID-19 pandemic, numerous MABs, which are approved in particular for immunological indications, are currently being used to treat the consequences of SARS-CoV-2 infection, such as pneumonia or hyperimmune reactions. The approved monoclonal antibodies for the treatment of infectious diseases are presented here. In addition, an overview of the current developments, in particular in the treatment of SARS-CoV-2 infection, is provided. Immunetherapy · Anti-viral monoclonal antibodies · Anti-bacterial monoclonal antibodie · Symptomatic treatment · SARS-CoV-2 lassene MAB, die als Interleukin-(IL-) Antagonisten zusammengefasst werden können. So geht die durch SARS-Coronaviren verursachte, akute lebensbedrohliche pulmonale Symptomatik mit erhöhten Werten von Interleukin-(IL-)2, IL-6, IL-7, IL-1, granulozyten-makrophagen-kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF), Tumornekrose-Faktor-α, IFNγ IP10 (Interferon-γ Inducible Protein 10), MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) und MIP-1α-(Macrophage Inflammatory Protein 1α) einher [25] . Fallbeschreibungen von Patienten mit Pneumonien, die durch SARS-CoV oder MERS-CoV hervorgerufen wurden, zeigten eine Korrelation hoher Level proinflammatorischer Zytokine, wie z. B. IL-6, und der radiologischen Schwere der Pneumonie [26, 27] . DerMAB Tocilizumabist gegendenIL-6-Rezeptor gerichtet und wird unter anderem zur Behandlung verschiedener rheumatischer Erkrankungen sowie des Zytokin-Release-Syndroms (CRS) eingesetzt. Die Wirksamkeit von Tocilizumab zur Behandlung eines CRS wurde in einer retrospektiven Analyse klinischer Daten von Studien zu CAR-T-Zelltherapien zur Behandlung hämatologischer Malignitäten bewertet [28] . Erste Ergebnisse aus einerinChina durchgeführtenretrospek-tiven Fallsammlung zeigen bei 90 % der Patienten eine bildmorphologische Besserung unter Behandlung mit Tocilizumab, bei 15/20 Patienten kam es zu einer Verbesserung der respiratorischen Situation und weiterer Symptome [16] . Aufgrund des Wirkmechanismus des Antikörpers sind Infektionen ein bekanntes Risiko der Behandlung. Es wurden häufig vorübergehende oder intermittierende, leichte und mäßige Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet (bei COVID-19 kann es zu einer Leberbeteiligung kommen, die evtl. durch Tocilizumab noch verschlechtert werden könnte; [28] ). Ein Fallbericht von Hypertriglyzeridämie bei 2 mit Tocilizumab behandelten COVID-19-Patienten wurde veröffentlicht, bei einem der beiden Patienten kam es infolge der Behandlung zu einer Pankreatitis [29] . In einer prospektiven Pilotstudie mit 63 Patienten mit schwerer COVID-19 war die Gabe von Tocilizumab mit einer gesteigerten Überlebenswahrscheinlichkeit assoziiert (Hazard Ratio 2,2, 95 %-KI 1,3-6,7, p < 0,05). IL-6-Spiegel erwiesen sich in dieser Studie jedoch nicht als Prädiktorwert für die Mortalität, wohl aber die D-Dimere bei Studienbeginn [30] . Zum jetzigen Zeitpunkt ist noch keine Evidenz für die Wirksamkeit von Tocilizumab bei CO-VID-19-Patienten vorgelegt worden [31, 32] . Sarilumab ist ein weiterer gegen den Interleukin-6-Rezeptor gerichteter MAB. Der 2017 von der EMA zugelassene Antikörper wurde für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis entwickelt [33, 34] . Im Vergleich zu Tocilizumab (s. unten) weist Sarilumab eine längere Halbwertzeit auf; die Abstände zwischen den subkutanen Applikationen bei rheumatoider Arthritis betragen 14 statt 7 Tage. Sarilumab erhöht wie andere IL-6-Rezeptorantagonisten die Anfälligkeit für Infektionen; häufige Nebenwirkungen sind Leuko-und Thrombopenien. Der monoklonale Antikörper wird im Rahmen mehrerer klinischer COVID-19-Studien hinsichtlich seiner Wirksamkeit und Sicherheit untersucht. Eine multizentrische klinische Studie ist in Deutschland initiiert [35] . Siltuximab ist ein humanmuriner chimärer monoklonaler Antikörper, der hu-manes IL-6 bindetund 2014 vonderEMA zugelassen wurde [36] . Er wird zur Therapie des Morbus Castleman, einer seltenen lymphoproliferativen Erkrankung eingesetzt [37] . Eine Kontraindikation für die Behandlung mit Siltuximab stellt eine Infektion mit HIV oder humanem Herpesvirus 8 (HHV-8) dar. In mehreren klinischen Studien sollen die Wirksamkeit und Sicherheit von Siltuximab mittels intravenöser Einmalgabe bei Patienten mit COVID-19 und Hyperzytokinämie untersucht werden [25, 38] . In Spanien erhalten COVID-19-Patienten mit Pneumonie ineinerrandomisiertenklinischen Studie der Phase 2 "open label" entweder Siltuximab oder Methylprednisolon (nicht placebokontrolliert, 100 Teilnehmer, EudraCT Number: 2020-001413-20). In Belgien werden in einer 6-armigen Studie mehrere IL-1-oder IL-6-Antagonisten, darunter auch Siltuximab, in einer klinischen Studie untersucht; Verbesserung der Oxygenierung und klinisches Outcome der Patienten sind Endpunkte der Studie (multizentrisch, randomisiert, offen, nicht placebokontrolliert, 342 Teilnehmer, EudraCT Number 2020-001500-41). Emapalumab ist ein Anti-Interferon-Gamma-Antikörper (Anti-IFN-γ), der von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde Food and Drug Administrati-on (FDA) die Zulassung zur Behandlung der primären hämophagozytären Lymphohistiozytose (HLH) erhalten hat [43] . Emapalumab bindet an lösliches und rezeptorgebundenes IFN-γ, hierdurch wird die nachgeschaltete intrazelluläre Zytokinfreisetzung unterbunden. Häufige Nebenwirkungen sind eine erhöhte Infektionsneigung, Blutdruckerhöhungen, Hypokaliämie, gastrointestinale Nebenwirkungen, Exantheme und Fieber. Zur Behandlung von COVID-19-Patienten mit hyperinflammatorischer Zytokinausschüttung sollen die Wirksamkeit und Sicherheit von Emapalumab in Italien untersucht werden (multizentrische, 3-armige, randomisierte, nichtplacebokontrollierte, "open label" klinische Studie der Phase 2/3, ClinicalTrials.gov NCT04324021, Einschluss von 54 Patienten). Gimsilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den granulozyten-monozyten-kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), der im Rahmen von 2 klinischen Studien für den Einsatz bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen mit Gelenkbeteiligung untersucht wurde. In einer klinischen Studie in den USA wird Gimsilumab bei COVID-19-Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) evaluiert werden; die multizentrische Studie ist randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert angelegt; die Gabe des Antikörpers erfolgt intravenös (bisher in Studien subkutane Gaben). Es sollen 270 Patienten eingeschlossen werden (ClinicalTrials.gov NCT04351243). Namilumab ist wie Gimsilumab ein humaner, monoklonaler Antikörper gegen GM-CSF, der in klinischen Studien bis Phase 3 für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Spondylitis ankylosans untersucht wird [44, 45] . Durch Blockade des proinflammatorischen GM-CSF wird die Zytokinausschüttung im Körper gehemmt, daher wird eine Wirkung bei COVID-19-Patienten vermutet [46] . In Italien wird Namilumab in einem Heilversuch einge-setzt; COVID-19-Patienten erhalten Namilumab bei rascher Verschlechterung des klinischen Zustands [47]. Akutes Lungenversagen wurde als Leitsymptom von SARS-CoV im Jahr 2012 bei dem Auftreten des verwandten SARS-CoV-2-Coronavirus und des Coronavirus mit respiratorischem Syndrom im Nahen Osten (MERS-CoV) beobachtet. Die Komplementaktivierung und die Komplementkomponente 5a (C5a), das proinflammatorische Anaphylatoxin sind an mehreren Punkten bei der Entwicklung einer durch pathogene Viren induzierten akuten Lungenerkrankung beteiligt [48] . Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung des Komplementsystems an der Pathogenese von coronavirus-(CoV-)bezogenem ARDS beteiligt ist und die Inhibition von C5 ein vielversprechender Ansatz bei SARS-CoV-2-vermittelten Erkrankungen sein kann [49] . Eculizumab ist zur Behandlung bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie sowie atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS) zugelassen. Eculizumab hemmt die terminale Aktivierung des Komplementsystems. Die Grundlage des experimentellen Einsatzes bei mit SARS-CoV-2 infizierten Patienten ist die Überlegung, dass die Immunantwort des Patienten eher als das Virus selbst zu ARDS und letztlich zum Tod führen kann [49] [58] [59] [60] [61] . Auch Toxine sind ausgezeichnete Zielantigene für Antikörper, da sie sich normalerweise strukturell von den Selbstantigenen unterscheiden, die von den Wirtszellen exprimiert werden. Ein spezifischer Antikörper kann die einzige Substanz sein, die ein bestimmtes Toxin neutralisieren kann, da antimikrobielle Arzneimittel zwar die Mikroben abtöten, die zirkulierenden Toxine jedoch nicht eliminieren können. Antikörper sind daher auch in diesem Anwendungsbereich attraktiv für die therapeutische Entwicklung [62] . Die Entwicklung von MAB gegen Toxine wird vor allem von den USA dominiert, um beispielsweise bei bioterroristischen Angriffen eine Therapie oder sekundäre Prophylaxe vorrätig zu haben [45] . Ueber das Zustandekommen der Diphtherie-ImmunitätundderTetanus-Immunität bei Thieren (On the development of immunity to diphtheria and tetanus in animals) Behring's discovery of diphtheria and tetanus antitoxins Therapeutic antibodies for infectious diseases Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity Monoclonal antibodies defining distinctive human T cell surface antigens Therapeutic use of OKT3 monoclonal antibody for acute renal allograft rejection Synagis-EPAR summary for the public (EMA/696316 Zinplava EPAR summary for the public (EMA European Medicines Agency; Committee for Medicinal Products for Human Use (2019) Trogarzo-EPAR summary for the public History of passive antibody administration for prevention and treatment of infectious diseases Monoclonal antibody-based therapies for microbial diseases Monoclonal antibodies as anti-infective products: a promising future Antibody therapies for the prevention and treatment of viral infections Antibodiesininfectious diseases: polyclonals, monoclonals and niche biotechnology Combination therapy using chimeric monoclonal antibodies protects mice from lethal H5N1 infection and prevents formation of escape mutants Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab Targetinginside-out phosphatidylserine as a therapeutic strategy for viral diseases Trogarzo-EPAR summary for the public Neutralizing epitopes of RSV and palivizumab resistance in Japan Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations for the use of monoclonal antibodies in the treatment of bacterial infections European Medicines Agency; Committee for Medicinal Products for Human Use (2013) Zinplav-EPAR summary for the public (EMA COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression Temporal changes in cytokine/ chemokine profiles and pulmonary involvement in severe acute respiratory syndrome Clinical progression and cytokine profiles of middle east respiratory syndrome Coronavirus infection Letter to the Editor: acutehypertriglyceridemiainpatientswithCOVID-19 receiving tocilizumab Umifenovir susceptibility monitoring and characterization of influenza viruses isolated during ARBITR clinical study The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonist Tocilizumabmaybethekeytoreducethemortality Why tocilizumab could be an effective treatment for severe COVID-19? 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