key: cord-1031773-uvl7q2jg
authors: Orozco, Juan David; Imbachi, Alex Jhonier; Ospina, Ana Isabel
title: Manifestaciones pulmonares de la artritis reumatoide, una revisión en tiempos de pandemia por SARS-CoV-2
date: 2021-03-05
journal: nan
DOI: 10.1016/j.rcreu.2020.12.005
sha: 121d23c924457ecc59ea0a654eb0d96742789de8
doc_id: 1031773
cord_uid: uvl7q2jg

Rheumatoid Arthritis (RA) is one of the most frequent chronic autoimmune pathologies, it's prevalence varies from 0.5 to 1%, with a primary involvement at the joint, generating disability due to deformities secondary to persistent inflammation. Considering the high impact on the quality of life of those who suffer it, added to the high cost of therapeutic interventions, it becomes imperative for health personnel to join forces to promote early diagnosis and recognize potential complications, in order to impact positively on clinical outcomes. Around 50% of patients with RA may have extra-articular involvement, the lung being one of the most affected organs. In times of SARS-coV 2 pandemic, it's necessary to remember the types of lung involvement in patients with RA and take into account the susceptibility of these patients to infectious conditions that can generate great morbidity and mortality.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica con compromiso articular y extraarticular 1 . Aunque su afectación central se encuentra a nivel articular, otros órganos pueden involucrarse, siendo el pulmón uno de los más comprometidos, principalmente en pacientes con compromiso articular severo y títulos elevados de factor reumatoide (FR) 2, 3 . Las manifestaciones pulmonares están presentes hasta en el 40% de los pacientes, y afectan el tejido intersticial, la pleura, la vía aérea y las estructuras vasculares 4 . La aparición del compromiso respiratorio usualmente se da durante los primeros 5 años del diagnóstico, pero su presencia se enmascara por el impacto funcional que ocasiona la AR a nivel sistémico 5 . En algunos casos se puede presentar un compromiso agudo 1 . Por otra parte, los pacientes con compromiso pulmonar por AR tienen susceptibilidad a procesos infecciosos, tanto de agentes bacterianos como virales, hasta cuadros fúngicos y parasitarios 6 . Por lo mencionado, se requiere una mayor difusión de estas alteraciones entre los clínicos, con el fin de incidir en su diagnóstico y manejo oportuno, siendo necesaria una revisión de la literatura con el fin de abarcar de una manera práctica las manifestaciones que tiene la AR a nivel pulmonar, especialmente en época de pandemia cuando el compromiso por SARS-CoV-2 es particular en este órgano y requiere una vigilancia especial por las terapias para la AR utilizadas en la actualidad. 

Se llevó a cabo una búsqueda ampliada de la literatura en las bases de datos PubMed y Google Scholar, con un límite de tiempo de 10 años, sin restricción idiomática (desde el 1. o de enero del 2010 hasta el 3 de octubre del mismo año).

Las palabras clave utilizadas fueron: «Airway obstruction», «Rheumatoid arthritis», «Interstitial lung disease», «Pulmonary nodule», «Lung involvement», «Lung cancer», «Tuberculosis», «Respiratory infections», «SARS-CoV-2» y «vascular diseases», las cuales fueron combinadas con el término booleano «AND». De la búsqueda previamente mencionada se tomaron un total de 82 artículos que incluían en su título principal o en su resumen las palabras clave. Se excluyeron los artículos que no tuvieran disponible el texto completo o carecieran de relación con el objetivo de esta revisión, además de estudios duplicados, descriptivos y reportes de casos. J o u r n a l P r e -p r o o f 5 Epidemiología La prevalencia de la AR es de aproximadamente el 1%, lo que la convierte en una de las enfermedades del tejido conectivo más prevalentes a escala mundial 7 . La AR puede tener manifestaciones a nivel extraarticular, dentro de las cuales se destaca el compromiso pulmonar, con una frecuencia de presentación del 15 al 58% 1 .

Las numerosas formas de afectación pulmonar por AR, entre las que se destaca el compromiso intersticial 6 , son importantes porque podrían ser la primera manifestación de la enfermedad. El impacto en la calidad de vida para estos pacientes es relevante, dada la morbilidad y la mortalidad asociadas, posicionándose como una de las principales causas de muerte en pacientes con AR 5 .

La AR puede comprometer el pulmón de diferentes formas. Por una parte, puede generar un compromiso primario o lesión directa en las estructuras de este órgano, como la afectación del parénquima, la pleura o los vasos sanguíneos. Por otro lado, pueden presentarse manifestaciones secundarias o indirectas, derivadas del tratamiento o la susceptibilidad a ciertas patologías, como la asociación con cáncer, la enfermedad tromboembólica y procesos infecciosos ( fig. 1 ) 5 .

La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es una de las manifestaciones pulmonares más frecuentes en AR, la cual puede ir de un 4% a un 50%, dependiendo de la población estudiada 8 . Este compromiso conlleva un gran impacto J o u r n a l P r e -p r o o f 6 en la historia natural de la enfermedad, con una mediana de supervivencia de 7,8 años, relacionándose con una muerte prematura entre un 7-13% de las defunciones asociadas con AR 9, 10 . La EPID suele estar asociada con una larga duración de la AR. Sin embargo, puede ser la manifestación inicial de la AR hasta en el 10-30% de los pacientes 6, 11 .

El desarrollo de compromiso intersticial depende de distintos factores: genéticos, demográficos, ambientales e inmunológicos que interactúan entre sí.

Algunas variantes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA-B54, HLA-DQB1*0601, HLA-B40 y HLA-DR4) han sido asociadas con una mayor respuesta inmune hacia las proteínas citrulinadas a nivel pulmonar, lo que configura un importante factor de predisposición genética para el desarrollo de EPID-AR 12,13 . Aunque no se conoce claramente esta asociación, los hombres presentan una afectación pulmonar más frecuente (9,8% para hombres vs. 6,8% para mujeres), especialmente con una edad mayor de 60 años 6, 7 . El tabaquismo se ha determinado como el principal factor ambiental asociado a EPID-AR, dado que pacientes fumadores con AR y un índice paquete año (IPA) mayor a 25, presentan un Odds ratio (OR) de 3,8 de desarrollar un compromiso intersticial 14, 15 . Lo anterior posiblemente se asocie con una inflamación de la mucosa pulmonar que favorece la desaminación de la arginina a citrulina, de modo que se desencadene una alteración de la tolerancia inmunitaria 16 .

Los valores elevados (sin un punto de corte manifiesto) de FR y de los anticuerpos contra péptidos citrulinados (ACPA) se han asociado con mayor compromiso intersticial 17 . Recientemente, se han descrito anticuerpos dirigidos contra proteínas carbamiladas (anti-CarP) en un 36 a 45% de los pacientes con AR.

J o u r n a l P r e -p r o o f 8 como la primera línea de manejo. Los agentes biológicos (bDMARDs) se han considerado como segunda línea de tratamiento 13 .

Anteriormente se usaban los esteroides junto con azatioprina y ciclofosfamida, sobre todo en pacientes con patrón de NINE y OP 23 . Sin embargo, el aumento de la morbilidad y la mortalidad, secundario al riesgo de infecciones, sin un claro impacto en la progresión, ha llevado al desuso de esta combinación 24, 25 .

Entre los cDMARDs de primera línea se encuentra el metotrexate (MTX), el cual se ha asociado con una disminución en la progresión de la enfermedad, la discapacidad y la mortalidad, derivado de mecanismos antiinflamatorios e inmunosupresores directos a nivel pulmonar 26, 27 . Sin embargo, el uso de MTX aún tiene limitaciones en la práctica clínica, por su asociación con el desarrollo de EPID en un 7,6% de los usuarios 13 . Estudios recientes no han demostrado asociación del uso de MTX con un incremento en el riesgo de EPID a 5 años (HR 1,00, IC 95%: 0,78-1,27) 28 .

Entre los bDMARDs se destaca el uso de rituximab (RTX), que se ha asociado con mejoría clínica valorada por PFP y retraso en la progresión de EPID-AR 29 . El abatacept (ABT) mejoró la disnea evaluada por la escala de MMRC (Modified Medical Research Council) y ciertos parámetros PFP en 16 pacientes con EPID-AR 30 . Se debe tener precaución con ciertos bDMARDs, entre ellos los inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) y los antagonistas del receptor de IL-6, para los cuales se ha mencionado una probable asociación con el desarrollo de EPID. Sin embargo, la mayor parte de la evidencia que los implica proviene de informes o series de casos en los que la causalidad no puede ser determinada 31, 32 .

deben descartarse entidades neoplásicas 2, 4 . En algunos casos se ha documentado una disminución del tamaño con RTX 5 , no obstante, puede existir un comportamiento paradójico correspondiente al aumento de tamaño o la aparición de múltiples nódulos pulmonares con el uso leflunomida y anti-TNF 2 .

Dentro del compromiso pleural se destaca la presencia de derrame pleural, que es más frecuente en la población masculina y se asocia con una edad mayor de 45 años, nódulos subcutáneos y presencia de títulos altos de FR. La mayoría de estos pacientes son asintomáticos y solo un 3% puede cursar con síntomas como fiebre y dolor pleurítico 6, 35 . El derrame asociado con AR se presenta como un exudado, obligando al clínico a descartar en primer lugar una etiología infecciosa. En general, el líquido es estéril, con predominio celular linfocítico y ciertas características en el citoquímico como un pH < 7,3, niveles bajos de glucosa (< 60 mg/dL) y lactato deshidrogenasa elevada, con un punto de corte mayor a 700 UI/L. Finalmente, si se han descartado otras etiologías y se confirma un derrame pleural asociado con AR, este no requerirá manejo específico 36, 37 .

Las enfermedades del tejido conectivo son las principales causas de hipertensión arterial pulmonar (HAP). Sin embargo, esta es una complicación poco frecuente en AR, que puede ser explicada, probablemente, por la variabilidad de los estudios existentes, en los que se ha determinado una prevalencia estimada por medio de ecocardiografía transtorácica entre 0,8 y 21-27,5% de los casos 4,38,39 . afirman que puede ocurrir en el 20% de los pacientes con AR 40, 41 . Como en otras enfermedades del tejido conectivo, la HAP puede estar asociada con otros mecanismos fisiopatológicos, entre los cuales se destaca la HAP asociada con hipoxemia (desarrollo de EPID-AR) y la enfermedad tromboembólica venosa, dada la asociación con un estado protrombótico derivado de la inflamación crónica 5, 42 . El diagnóstico y el estudio de esta HAP asociada con AR se basan en las recomendaciones actuales de las sociedades internacionales de cardiología 43, 44 .

Otro tipo de afectación es la vasculitis reumatoide, la cual compromete vasos de pequeño y mediano calibre tanto a nivel precapilar como postcapilar, con posterior desarrollo de necrosis y obstrucción vascular 2 . Esta manifestación aparece en enfermos con AR de larga evolución o formas severas de la enfermedad, principalmente en presencia de seropositividad; sin embargo, es una manifestación rara 45 ; puede presentarse como una hemorragia alveolar, para la cual se recomienda la realización temprana de una fibrobroncoscopia y el tratamiento con esteroides a altas dosis 46 .

Las vías respiratorias altas y bajas pueden verse comprometidas de forma diversa por la AR. A nivel superior, la afectación se da principalmente a nivel cricoaritenoideo y en la parte inferior tiene predilección por la vía aérea pequeña con un patrón obstructivo; asimismo, puede generar desde bronquiectasias hasta bronquiolitis, ya sea constrictiva, o de tipo folicular 47 .

Sobre el cartílago cricoaritenoideo se genera un estado inflamatorio similar al que ocurre a nivel articular, con afectación de la sinovia localizada entre el cartílago cricoides y el aritenoides 47 . Esta afección es más frecuente en mujeres y se presenta clínicamente como cuadros de disfonía o disfagia. Además, pueden observarse otros tipos de compromiso, en cuerdas vocales por la presencia de nódulos reumatoides y a nivel del nervio laríngeo recurrente por vasculitis. La presencia de estas complicaciones se asocia con estadios avanzados de la enfermedad, por lo tanto, un manejo oportuno con DMARDs puede evitar la aparición de estas manifestaciones 6, 47 .

Las lesiones por AR tienen predilección por la vía aérea pequeña, con un compromiso que puede ir del 8 al 65%, variabilidad dada por la diversidad de estudios y la población estudiada. Es común encontrar un patrón obstructivo sutil en las pruebas de función pulmonar en pacientes asintomáticos, sin historia de tabaquismo, por lo cual, este compromiso puede tener impacto y reflejarse en estadios avanzados de la enfermedad 48 . Otra importante condición es la susceptibilidad a infecciones, que pueden favorecer un deterioro del patrón obstructivo y la presencia de bronquiectasias, las cuales se han demostrado hasta en un 30% por medio de una TACAR del torax 48, 49 .

Compromiso secundario a nivel pulmonar en pacientes con artritis reumatoide compromiso directo. Entre ellas se destacan la asociación con cáncer de pulmón y la susceptibilidad a cuadros infecciosos.

Es conocido que la AR incrementa el riesgo de malignidades o puede presentarse como un síndrome paraneoplásico, con una importante predisposición al desarrollo de cáncer de pulmón, en comparación con la población general, y otras neoplasias como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin 37 .

Con respecto al cáncer de pulmón, la AR se ha asociado con un incremento en la tasa de incidencia estandarizada de 1,63 (IC 95%: 1,43-1,87). Sin embargo, aún no hay claridad con determinados factores para el desarrollo de esta condición.

Entre las probables asociaciones se destaca la presencia de EPID-AR y el tabaquismo 50,51 . Esta predisposición se ha asociado con una desregulación de citocinas y quimiocinas que son liberadas por células inflamatorias en el contexto de la AR, las cuales promueven la expresión de ciertos factores de transcripción, favoreciendo así la proliferación de células tumorales. Finalmente, el pronóstico de estos pacientes se ve afectado por una disminución en la supervivencia, comparada con los pacientes sin AR 52, 53 .

Los agentes infecciosos siempre se deben considerar en estos pacientes, sobre todo con el advenimiento de terapias biológicas. Por una parte, existe un riesgo elevado de presentar infecciones respiratorias y se documenta una mayor susceptibilidad en pacientes con EPID-AR, dado que el 55,6% de estos requiere hospitalización por cuadros infecciosos, comparado con un 27,8% de pacientes en los cuales no se documenta compromiso intersticial 54, 55 . Por otra parte, la inmunomodulación terapéutica puede generar que algunos microorganismos latentes se reactiven, entre ellos tuberculosis (TB), hepatitis B y hepatitis C, por lo cual, antes de iniciar un manejo inmunomodulador específico, es prudente realizar un tamizaje para la detección de estos agentes 56,57 .

Con respecto a la reactivación de TB latente (TBL), los pacientes con AR tienen un riesgo 2,28 a 4 veces mayor en comparación con la población general (58) . Este riesgo se encuentra presente sobre todo en los usuarios de bDMARDs, en quienes se ha documentado un OR de reactivación de 4,68 (IC 95%: 1,18-18,6; P = 0,028) 59 . Los bDMARDs que pueden ocasionar esto pueden dividirse en anti-TNF y no anti-TNF. Los anti-TNF se han asociado con un mayor riesgo de reactivación, debido a que pueden inhibir la formación de granuloma y favorecer la liberación de micobacterias viables 60 . El infliximab, el golimumab y el certolizumab pegol son los que se han asociado con esta condición 59, 61 . Por otro lado, dentro de los no anti-TNF, el anakinra (antagonista de IL 1) y el tofacitinib (inhibidor JAK) en altas dosis son los bDMARDs que se han asociado con un mayor riesgo de reactivación 59, 62 . Con respecto al tocilizumab, se ha considerado que el RTX y el ABT pueden representar una opción segura, puesto que no se han asociado con un incremento en TBL. Por lo tanto, podría no ser necesario la realización de tamizajes para TB previamente al inicio de estos agentes 59,61,63,64 . 

La infección por SARS-CoV-2 conduce, entre otras manifestaciones, al desarrollo de neumonía grave y de síndrome de dificultad respiratoria aguda, generando alzas tasas de mortalidad y morbilidad 65, 66 . La lesión pulmonar se fundamenta en la capacidad citopática del virus (piroptosis) y la respuesta inflamatoria medida por el sistema inmune innato y adquirido. Se ha propuesto el término tormenta de citocinas, haciendo referencia a la expresión aumentada de factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 1 beta e interleucina 6, los cuales reclutan macrófagos y células T, con un daño severo de la vía respiratoria, falla orgánica múltiple y muerte 67, 68 .

Pocos estudios han investigado una relación entre las infecciones virales respiratorias y el desarrollo de AR 69 . Sin embargo, se ha descrito asociación entre los picos epidémicos de algunas cepas de coronavirus y el aumento de nuevos casos de AR 70 . Los datos del COVID-19 Global Rheumatology Alliance muestran a la AR como la enfermedad reumática más frecuente entre los enfermos por SARS-CoV-2, aunque su presencia no se asocia con una mayor severidad de la infección por coronavirus 71 . Los pacientes con EPID-AR, específicamente, podrían tener un El SARS-CoV-2 produce alteraciones en el parénquima pulmonar que son evidentes en la tomografía de tórax de forma temprana, incluso antes de la aparición de síntomas y la positividad de las pruebas diagnósticas moleculares o antigénicas 73, 74 . Eventualmente, puede existir dificultad en la diferenciación entre las manifestaciones radiológicas de la neumonía por SARS-CoV-2 y los hallazgos pulmonares por AR, puesto que los hallazgos radiológicos típicos de la primera pueden verse solapados en la heterogeneidad de lesiones preexistentes por AR en el pulmón. La tabla 1 resume algunos puntos clave en el reconocimiento de dichas diferencias radiológicas, aunque son consideraciones que pueden tener limitaciones puesto que no hay datos exactos sobre la incidencia de SARS-CoV-2 en EPID-AR.

(Tabla - 22, [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] Se ha llegado a considerar que continuar el manejo convencional de la AR aumentaría el riesgo de infección por SARS-CoV-2. No obstante, el control de la actividad de la AR es fundamental, puesto que un mayor nivel de actividad de esta enfermedad se relaciona con mayor riesgo de infección y de progresión hasta formas graves de enfermedad por este coronavirus. Además, algunos fármacos comúnmente utilizados en el tratamiento de la AR se han propuesto como posibles terapias para SARS-CoV-2 68 . Por otro lado, existe la preocupación de la suspensión del tratamiento, que podría condicionar una marcada reactivación inflamatoria de la enfermedad 80, 81 .

El Colegio Americano de Reumatología ha dispuesto algunas recomendaciones con respecto al tratamiento de las enfermedades reumáticas, entre las cuales se destacan mantener los esteroides en las menores dosis posibles y continuar con los DMARDs sintéticos y biológicos, así como con otros inmunosupresores, según la necesidad del control de la AR, en ausencia de infección por coronavirus. En caso de sospecha de infección por este virus, los DMARDs sintéticos o biológicos diferentes a la hidroxicloroquina, la cloroquina y la sulfasalazina pueden ser suspendidos de manera temporal hasta obtener los resultados negativos de las pruebas diagnósticas de SARS-CoV-2 o hasta alcanzar un periodo de 2 semanas de observación. En caso contrario, cuando se confirma la infección por este virus, deben mantenerse suspendidos dichos medicamentos hasta 7-14 días después de la resolución de síntomas en infecciones leves. El reinicio de la medicación en formas severas de infección deberá considerarse de manera individualizada 82 .

La AR es una de las enfermedades inflamatorias crónicas que generan un impacto importante en la calidad de vida de los pacientes que la presentan. La mayoría de clínicos centran su abordaje en las manifestaciones articulares, omitiendo en muchos casos el importante compromiso extraarticular. La afectación pulmonar se puede observar entre una variabilidad de manifestaciones clínicas, destacándose el compromiso intersticial y vascular. El diagnóstico diferencial es amplio e incluye entidades infecciosas y tumorales, entre otras. El seguimiento clínico periódico por un grupo multidisciplinario en el que han de participar médicos generales, reumatólogos, neumólogos e internistas, entre otros, se hace plenamente necesario para lograr una oportuna intervención, con la suspensión del tabaquismo y un inicio temprano de los DMARDs, con el fin de evitar la aparición de estas complicaciones o mitigar las secuelas derivadas de su presencia. En época de pandemia por SARS-CoV-2, las medidas encaminadas a prevenir las complicaciones por compromiso pulmonar de AR posiblemente favorezcan mejores desenlaces entre quienes padecen formas severas de este cuadro. Aún existe incertidumbre en cuanto a si el compromiso preexistente por AR puede llevar a un grave compromiso por SARS-CoV-2. Finalmente, los DMARDs pueden ayudar a controlar la progresión de la enfermedad pulmonar. No obstante, pueden generar una importante condición de inmunosupresión y susceptibilidad a infecciones, entre ellos el SARS-CoV-2.

Los autores manifiestan no tener conflicto de interés alguno.

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