key: cord-1032971-ftgupfs7
authors: Adnet, Justine; Dina, Julia
title: Virus grippaux et Sars-CoV-2, sommes-nous prêts pour le futur ?
date: 2021-08-26
journal: Actual Pharm
DOI: 10.1016/j.actpha.2021.06.009
sha: 198675d44d1db892e13bcf4b80a47b7869016ebf
doc_id: 1032971
cord_uid: ftgupfs7

Influenza viruses and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 are respiratory viruses with a high potential for evolution. Their circulation must be carefully monitored.. The development of diagnostic tools, as well as the search for universal vaccines and new treatments, are strategic tools in public health that allow us to be ready to face future emergencies.

émergence des virus à transmission respiratoire s'est accélérée de manière signifi cative au cours du temps. L'évolution continue de ces virus et leur capacité à muter expliquent à la fois les stratégies d'échappement au système immu nitaire qu'ils adoptent et leur faculté à franchir la barrière d'espèce. Les virus respiratoires à acide ribonucléique (ARN) en parti culier sont ainsi responsables d'épi démies et parfois, à la suite du franchissement de la barrière d'espèce, de pandémies. Les virus grippaux et les coronavirus ont provoqué la plupart des flambées pandémiques dans le monde. Les experts s'attendaient à faire face à une pandémie grippale, quand le severe acute respiratory syndrome corona virus 2 (Sars-CoV-2) s'est répandu, début 2020. Le développement des connaissances sur ces agents pathogènes, ainsi que sur leurs mécanismes d'émergence et de réémergence, a permis de réaliser la nécessité d'améliorer rapidement les moyens de diagnostic, de surveillance et de prévention. Mais sommes-nous prêts à affronter les prochaines pandémies ? 1

La grippe est une infection respiratoire touchant toutes les régions du monde, qui évolue sous la forme d'épidémies hivernales dans les régions tempérées et toute l'année dans les régions intertropicales.

F Les virus responsables de cette infection appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae , composée de sept genres, dont les influenza virus A et B qui sont les agents de la grippe saisonnière [1, 2] . Ceux de type C et D sont responsables d'infections respiratoires hautes bénignes [3] , particulièrement chez l'enfant. F Le principal réservoir des virus de type B est l'être humain, alors que les virus de type A peuvent infecter un grand nombre d'espèces animales : les oiseaux sauvages aquatiques, qui en sont le principal réservoir, mais aussi les mammifères et les volailles domestiques. [4] . L'enveloppe virale, qui provient de la membrane cytoplasmique de la cellule hôte lors du bourgeonnement, est de nature lipidique. Trois protéines y sont ancrées : la HA qui permet l'attachement et l'entrée du virus dans la cellule hôte, la NA dont l'activité sialidase facilite la libération des virions en fin de cycle et la protéine M2 (canal à proton transmembranaire). 

F Les virus influenza sont des virus à ARN, dont l'ARN polymérase ne possède pas de fonction correctrice. Par conséquent, le taux de mutations spontanées lors de la transcription est élevé (environ 10 − 4 ). Cette dérive antigénique, ou drift , est à l'origine des épidémies annuelles. Les protéines pour lesquelles la pression de sélection, exercée par le système immunitaire de l'hôte, est la plus importante sont les protéines de surface HA et NA. Ce sont donc celles pour lesquelles l'évolution est la plus rapide. Chaque année, les virus responsables des épidémies sont légèrement différents de ceux ayant circulé l'année précédente et ne sont donc pas totalement neutralisés par les anticorps des individus précédemment exposés.

F Plus rarement, un réassortiment génétique entre les glycoprotéines de différents sous-types peut être observé en cas de co-infection d'un hôte (porc, oiseau, etc.) par des virus distincts. Lors du cycle de réplication virale, les génomes issus de plusieurs virus peuvent s'associer afin de donner un nouveau virion composé de segments d'ARN de diverses origines ( figure 2 ). Ce phénomène, également appelé cassure antigénique, ou shift , peut être observé avec des virus provenant d'hôtes différents. Il n'a jamais été décrit de réassortiment entre des virus de type A et de type B [6] . Les virus ainsi créés, qui présentent des glycoprotéines complètement nouvelles pour une population donnée, peuvent être responsables de pandémies majeures. F Chez l'être humain, les virus de type A évoluent beaucoup plus vite que ceux de type B. Cela s'explique par le fait que ces derniers sont bien adaptés au genre humain, leur hôte principal. L'évolution des virus de type A diffère en fonction des espèces, elle est moins rapide chez les oiseaux sauvages aquatiques pour lesquels ils sont bien adaptés. F La production de nouveaux virions par réassortiment peut être fréquente, mais l'émergence n'est pas toujours réussie. Elle est dépendante des restrictions d'hôtes. En effet, les différentes HA ont une affinité plus ou moins importante pour leurs deux types de récepteurs, les acides sialiques α 2,3 retrouvés chez les oiseaux et au niveau de notre tractus respiratoire bas, et les acides sialiques α 2,6 présents dans nos voies respi ratoires hautes. Cette répartition des récepteurs dans le tractus Virus émergents et réémergents dossier respiratoire humain explique que les virus d'origine aviaire auront tendance à provoquer des infections respiratoires basses chez l'être humain. Les porcs ont la particularité de présenter autant d'acides sialiques α 2,3 que α 2,6, ils jouent donc un rôle important dans la rencontre des virus d'origines différentes et le phénomène de réassortiment. La NA, qui clive les acides sialiques, est également très impliquée et c'est le couple HA-NA qui permettra au virus d'être, ou non, adapté à son nouvel hôte. Le concept de franchissement de la barrière d'espèce explique la possibilité qu'a un virus d'infecter une espèce, c'est-à-dire d'être reconnu par ses récepteurs, mais également de s'adapter à son nouvel hôte et de s'y multiplier, ainsi que sa capacité à infecter de nouveaux individus dans cette espèce. 

F Le tableau clinique de la grippe peut être évocateur, mais n'est pas spécifique. De nombreux virus au tropisme respiratoire peuvent avoir une présentation clinique proche. Les virus respiratoires syncytiaux (VRS), les coronavirus, les métapneumovirus, les parainfluenza virus et les rhinovirus sont tous respon sables de syndromes grippaux. Seule la mise en évidence du virus sur un prélèvement respiratoire permet un diagnostic de certi tude. Actuellement, ce diagnostic est réservé aux personnes hospitalisées. Toutefois, la pandémie de Sars-CoV-2 et le besoin d'étiqueter de façon précise les virus responsables d'infections respiratoires va proba blement amener à rendre plus accessibles les tests bio logiques. Le prélèvement doit être réalisé si possible dans les quarante-huit heures après le début des symptômes, par un écouvillonnage naso pharyngé. En cas d'infection respiratoire basse, un prélèvement profond peut être envisagé. Il n'y a pas d'intérêt à réaliser une séro logie dans le cadre du diagnostic d'une infection grippale aiguë. F Trois types de tests sont disponibles en première intention : • les tests de diagnostic rapide sont des tests antigéniques, basés sur le principe de l'immunochromatographie sur membrane, qui détectent la nucléoprotéine virale par une réaction anticorpsantigène et dont la sensibilité est variable (elle est meilleure lorsque la détection du signal est réalisée par un lecteur et non à l'oeil nu) ; • la polymérisation en chaîne à transcription inverse en temps réel (rRT-PCR) est le test de référence. La protection, qui est atteinte dans les deux semaines suivant la vaccination, permet d'éviter les formes graves et de réduire ainsi la morta lité liée à la grippe.

F Le traitement symptomatique (repos, hydratation, prise d'antipyrétiques, etc.) est recommandé chez tout patient présentant des symptômes grippaux. F Le traitement antiviral spécifique, curatif et préemptif, n'est conseillé que dans des situations parti culières [8] . Les molécules disponibles sont des inhi biteurs de la neuraminidase, dont l'osel tamivir (Tamiflu ® ) est le chef de file. Ce traitement est indiqué chez les personnes symptomatiques présentant des facteurs de risque de complication ou une grippe grave d'emblée. Il doit être commencé le plus rapidement possible après le début des symptômes. Il est également recommandé, en prévention, chez les patients asymptomatiques présentant un risque élevé de complications (comorbidités graves) lorsqu'ils ont été exposés au virus par un contact avec un cas confirmé.

Les coronavirus (CoV) appartiennent à la famille des C oronaviridae , qui comprend un groupe de virus à ARN monocaténaire enveloppés [9] .

F Les CoV hébergent le plus grand génome parmi les virus à ARN et ils sont appelés ainsi en raison de leur morphologie en forme de couronne observable au microscope électro nique. En fonction des différences de séquences protéiques, les CoV sont classés F Les analyses phylogénétiques ont montré que les chauves-souris et les rongeurs sont la source génétique de la plupart des alpha-CoV et des bêta-CoV, tandis que les oiseaux sont le principal réservoir de gamma-CoV et de delta-CoV [9] . F L'OMS a été alertée pour la première fois de l'existence d'un cluster de pneumonie d'étiologie inconnue à Wuhan, en République populaire de Chine, le 31 décembre 2019. Le virus a été provisoirement nommé nouveau coronavirus 2019 (2019-nCoV), puis Sars-CoV-2 par le Comité international de taxonomie des virus [11] . Covid-19 est le nom de la maladie causée par le Sars-CoV-2. F Le Sars-CoV-2 est classé dans le genre bêta-CoV (sous-genre Sarbecovirus) de la famille des Coronaviridae [12] . Il s'agit d'un virus à ARN simple brin, à sens positif, enveloppé avec un génome de 30 kb [11] . Il possède un mécanisme de relecture de l'ARN polymérase qui maintient le taux de mutations relativement bas. Le génome code pour des protéines non structurales (certaines d'entre elles sont essentielles à la formation du complexe réplicase-transcriptase), quatre protéines de structure -protéine de surface (S), enveloppe (E), membrane (M), nucléocapside (N)et des protéines accessoires ( figure 3 ). Le virus se lie à un récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 pour l'entrée cellulaire [13] .

F Les CoV ont constamment franchi la barrière d'espèce et certains ont émergé en tant qu'agents pathogènes chez l'humain [14] . Avant l'appa rition du Sars-CoV-2, six CoV humains (HCoV) étaient connus : les HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 et HCoV-NL63 sont respon sables du rhume et/ou de la diarrhée ; en revanche, le Sars-CoV et le Middle East respi ratory syndrome -related coronavirus , identifiés plus récemment, sont hautement pathogènes, provoquant des infections sévères des voies respi ratoires inférieures. Le Sars-CoV-2 est à l'origine d'une maladie dont les caracté ristiques se situent entre l'infection respi ratoire bénigne caractérisée par des symptômes légers, parfois non spéci fiques, et le syndrome de détresse respi ratoire aigu sévère. F Même si le Sars-CoV-2 partage 96,2 % d'homologie avec le Bat-CoV-RaTG13 isolé chez les chauvessouris Rhinolophus affinis , la divergence de séquence est trop importante pour leur attribuer une relation de parenté. Les chauves-souris pourraient ne pas être l'hôte réservoir immédiat du Sars-CoV-2 [15, 16] . Les hôtes intermédiaires évoqués sont les animaux sauvages vendus au marché de Wuhan auquel de nombreux cas de Covid-19 ont été initialement associés.

F Les facteurs déterminant la transmission doivent à la fois être étudiés du côté de l'hôte et du côté du virus. Les chauves-souris fournissent un important vivier d'espèces virales qui participent aux échanges de fragments génétiques et à la transmission inter espèces [17] . Leur longévité, leur façon de vivre en colonies très denses, avec des interactions sociales fortes, et leur capacité à voler sont des conditions favorables pour en faire des "propagateurs" parfaits. Du côté du virus, le franchissement de la barrière d'espèce est favorisé par le taux de mutations au cours de la réplication de l'ARN (10 − 4 /an/site), en fonction de la phase d'adaptation du CoV à son nouvel hôte. La poly mérase possède une activité de relecture qui explique un taux modéré de mutations. Théoriquement, il est peu probable que la dérive génétique rende rapidement les vaccins et les antiviraux inefficaces. La grande taille du génome du Sars-CoV-2 est compatible avec une plasticité, permettant des mutations et des recombi naisons qui augmentent la probabilité de coévolution entre espèces. 

F Une fois qu'un individu a été infecté par le Sars-Cov-2, le temps moyen nécessaire pour qu'il développe des symptômes (période d'incubation) est de cinq à six jours, avec une fourchette d'un à quatorze jours. Toutefois, le virus peut être retrouvé dans les voies respiratoires supérieures un à quatre jours avant l'apparition des symptômes. Au moment de leur survenue, la concentration de Sars-CoV-2 dans l'arbre respiratoire supérieur est maximale, puis diminue progressivement ( figure 5 ). Chez certains patients, l'ARN viral est détecté seulement pendant quelques jours, tandis que chez d'autres, il peut l'être pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois. La présence prolongée d'ARN viral ne traduit pas nécessairement une contagiosité augmentée dans le temps. La composition variable des sécrétions respiratoires, ainsi que la manière dont le prélèvement est réalisé impactent parfois le processus analytique, ce qui peut entraîner des résultats faux négatifs de la PCR. Chez les patients chez lesquels une infection par le Sars-CoV-2 est fortement suspectée alors que le résultat de l'analyse réalisée sur l'écouvillonnage nasal est négatif, l'ARN viral peut être détecté dans les sécrétions respiratoires basses, comme les expecto rations ou via le lavage broncho-alvéolaire. Les fèces ou les prélèvements rectaux se sont révélés positifs pour l'ARN du Sars-CoV-2 chez un sous-ensemble de patients, certaines études suggérant que cette positivité est prolongée par rapport à celle des échantillons respiratoires. Dans les échantillons salivaires, la détection du virus n'est pas toujours concordante par rapport aux échantillons respiratoires hauts du même patient. Les différences importantes de sensi bilité des tests salivaires sont potentiellement dues à de grandes variations dans les techniques de collecte, de transport et de stockage, ainsi que dans les popu lations étudiées [16] .

F La production d'anticorps de type immunoglobulines (Ig) M débuterait assez précocement (à partir du cinquième jour suivant l'apparition des symptômes) et ils sont détectables au cours de la deuxième semaine chez l'ensemble des patients infectés. La production des IgG survient en général de façon un peu décalée par rapport à celle des IgM, mais peut être parfois aussi quasi conco mitante. Les anticorps anti-Sars-CoV-2 (IgM et/ou IgG) sont repérables chez les patients symptomatiques à partir de la deuxième semaine suivant l'apparition des symptômes.

La concentration de Sars-CoV-2 dans l'arbre respiratoire supérieur est maximale au moment de l'apparition des symptômes, elle diminue ensuite progressivement. Les fèces se sont révélées positives pour l'acide ribonucléique du Sars-CoV-2 de façon prolongée par rapport aux échantillons respiratoires. La production des immunoglobulines G spécifi ques survient de façon un peu décalée par rapport à celle des immunoglobulines M.

Virus émergents et réémergents dossier F Les premiers tests sérologiques ont permis la mesure qualitative ou semi-quantitative de la production d'anticorps anti-Sars-CoV-2 (tests enzyme-linked immunosorbent assay semi-quantitatifs ou tests immunochromato graphiques qualitatifs). Depuis, des tests permettant la quantification des IgG anti-Sars-CoV-2 peuvent être utilisés. Néanmoins, il n'a pas été déterminé de corrélation entre la quantité des IgG détectées et les anticorps permettant la neutralisation du virus en cas d'infection. Différentes trousses diagnostiques, de bonne qualité, sont actuellement disponibles. F L'infection par le Sars-CoV-2 entraîne une réponse lymphocytaire T (TCD4 et TCD8). Cette réponse cellu laire, en association avec la production d'anticorps spéci fiques, participe à la guérison des patients infectés. F L'efficacité et la durée de la protection assurée par l'immunité cellulaire ne sont pas encore définies. Il semble toutefois que, compte tenu de l'apparition de cellules souches mémoires, cette immunité pourrait persister plus longtemps que l'immunité humorale.

Variants du Sars-Cov-2 F L'évolution génétique du Sars-CoV-2 survient, la plupart du temps, à la suite de l'introduction des mutations. L'apparition des variants du Sars-CoV-2 au fil du temps était un processus attendu. Elle a été rapportée quelques mois après son émergence. Leur impact n'était alors pas encore bien défini. Fin 2020, des variants préoccupants, ou variant of concern (VOC), • variants of concern ou VOC ("variants préoccupants") ; • variants of interest ou VOI ("variants d'intérêt, à suivre") ; • viruses under surveillance ou VUS ("variants en cours d'évaluation"). 1.) , sans arriver à distinguer le pourcentage respectif de ces deux derniers, ni à mettre en évidence des mutations d'intérêt thérapeutique, comme la mutation E484 K. Les souches comprenant cette mutation peuvent échapper aux anticorps neutralisants et à certains anticorps monoclonaux développés pour le traitement des infections à Covid-19 [18] . De nouveaux kits de criblage sont disponibles pour permettre de déterminer la part respective des deux variants, brésilien et sud-africain, d'autant qu'on les suspecte d'avoir plus de chances d'échapper à la protection immunitaire induite par la vaccination ou par une première infection ( tableau 1 ). F Ces méthodes sont rapides, mais des éléments importants pour la caractérisation des variants ne peuvent être obtenus que par des techniques plus longues et plus complexes, comme le séquençage du génome viral. Du fait du renforcement des capa cités de séquençage, des variants porteurs de mutations qui les distinguent des souches virales de référence du Sars-CoV-2 sont régulièrement identifiés. L'impact de certains de ces variants nouvellement détectés n'est pas encore démontré. Leurs caractéristiques virologiques, cliniques et/ou épidémiologiques justifient leur classement en VOI. Le dernier à ce jour est le variant Sa production demande de grandes quantités de virus. F Une très bonne efficacité de la protection a été rapportée pour ces vaccins. Toutefois, l'absence de tests standardisés pour réaliser les études de neutrali sation et celles de protection des popu lations vaccinées pendant un laps de temps durant lequel la circulation du virus était plus ou moins intense rend difficile leur comparaison. F La production rapide à très grande échelle s'est avérée constituer un obstacle pour la mise à disposition des doses nécessaires. Des études sont en cours pour évaluer la possibilité d'administrer des doses combinées de différents vaccins et, ainsi, remédier aux difficultés de production.

F La sécurité est un sujet primordial et tous les vaccins anti-Sars-CoV-2 actuellement disponibles sont surveillés de près. La suspicion d'un lien entre l'admi nistration du vaccin AstraZeneca et l'appa rition de cas graves de thromboses multiples chez les jeunes, évoquée depuis la mi-mars 2021, a fait l'objet d'une analyse approfondie par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. De ce fait, les recommandations d'administration de ce vaccin ont été modifiées.

Pendant l'hiver 2020-2021, la circulation des virus respiratoires a été modifiée par rapport aux saisons précédentes. En France, la surveillance réalisée par Santé publique France a permis de mettre en évidence une absence quasi totale des virus grippaux de types A et B, et un important décalage de l'épidémie de bronchiolite à VRS chez les nourrissons par rapport à ce qui est observé habituellement. Cette situation est probablement liée à la diminution des interactions inter humaines, au respect des gestes barrière et au port du masque. Les conséquences de ces modifications de circulation des virus respiratoires dans la popu lation pédiatrique, au sein de laquelle les primo-infections ont été moins nombreuses, et dans la population adulte, dans laquelle la stimulation du système immunitaire par ces agents pathogènes a été moins importante, sont diffi ciles à évaluer. L'accès plus large au diagnostic respi ratoire syndromique afin d'étiqueter de façon précise le pathogène infectieux responsable est une nécessité. Comme l'émergence de la grippe H1N1 v en 2009, celle du Sars-CoV-2 en 2020 a bousculé la démarche diagnostique et la prise en charge des infections respiratoires. w 

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