key: cord-1040270-34hc3ulc authors: Kreutz, Reinhold; Abd El-Hady Algharably, Engi; Ganten, Detlev; Messerli, Franz title: Renin-Angiotensin-System (RAS) und COVID-19 – Zur Verordnung von RAS-Blockern date: 2020-04-22 journal: Dtsch Med Wochenschr DOI: 10.1055/a-1152-3469 sha: 9afdf0e71d0a856358546a5f361306298967aeac doc_id: 1040270 cord_uid: 34hc3ulc Twenty years ago, an enzyme homologous to the previously known angiotensin-converting enzyme (ACE) was identified, and subsequently named ACE2. In the renin-angiotensin system (RAS), ACE2 has counter-regulatory functions against the classical effector peptide angiotensin II, for example in blood pressure regulation and cardiovascular remodeling. However, ACE2 provides an initially unexpected interesting link between virology and cardiovascular medicine. That is, ACE2 represents the binding receptor for the cellular uptake of SARS-CoV and SARS-CoV-2 viruses. Thus, ACE2 is relevant for COVID-19. In this context, it was suspected that therapy with RAS blockers might promote transmission and complications of COVID-19 by upregulation of ACE2 expression. The aim of this short review is, to describe the link between the RAS, particularly ACE2, and COVID-19. Based on our analysis and evaluation of the available findings, we justify our conclusion: important drugs such as ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers should continue to be prescribed according to guidelines to stable patients in the context of the COVID-19 pandemic. Zunächst hatte sich im Wesentlichen die Grundlagenwissenschaft mit dem ACE2 beschäftigtdie klinische Bedeutung von ACE2 wurde als gering erachtet, weil es eine nur untergeordnete Rolle in der klassischen Kaskade des RAS zu spielen schien (▶ Abb. 1). Der wichtigste Unterschied zwischen dem klassischen ACE und ACE2 wurde bereits bei der Entdeckung beschrieben: ACE2 kann nicht durch ACE-Inhibitoren (ACEI) gehemmt werden [1, 4] . [3] . An dieser Stelle hat das ACE2 eine Schlüsselposition als hauptverantwortliches Enzym für die Ang-1-7-Bildung. ACE2/Ang 1-7/MasR-Achse Die ACE2/Ang 1-7/MasR-Achse vermittelt neben Vasodilatation antioxidative, antiinflammatorische und antifibrotische Schutzfunktionen. ACE2 wird u. a. in den Epithelzellen des oberen und unteren Respirationstrakts sowie in den Alveolarepithelien Typ II gebildet [5] . In mehreren tierexperimentellen Studien konnten eindrucksvoll schützende Effekte der ACE2/Ang 1-7/MasR-Achse zum Beispiel im Rahmen der Lungenschädigung bei Sepsis nachgewiesen werden [5, 6] . Im Gegensatz dazu fördert die Aktivierung der Ang II/AT 1 Merke Dies beruht zunächst auf dem Nachweis, dass ACE2 auch den Bindungsrezeptor für das neue Virus der COVID-19-Infektion, SARS-CoV-2, darstellt [10] . Dementsprechend können alle Zellen, die ACE2 und zugleich die zelluläre Serinprotease TMPRSS2 als weiteren notwendigen Kofaktor auf ihrer Zelloberfläche produzieren, potenziell SARS-CoV-2 aufnehmen und replizieren. Dieser Zusammenhang hat seit Beginn der COVID-19-Pandemie zahlreiche Kommentare und Spekulationen in Fachjournalen, Presse und Social Media provoziert. Es wurde befürchtet, dass Medikamente wie ACEI und ARB möglicherweise das Risiko für eine Infektion und den Krankheitsverlauf mit COVID-19 erhöhen [5, 11] . Obwohl, wie bereits erwähnt, ACEI keine hemmende Wirkung auf ACE2 ausüben können, gibt es im RAS zahlreiche Interaktionen und Rückkopplungsschleifen zwischen den Einzelkomponenten [4] . Am bekanntesten ist die negative Rückkopplung zwischen Ang II auf die Reninsekretion über AT 1 R, was die hohen Reninspiegel unter Therapie mit ACEI und ARB erklärt. Ein möglicher Zusammenhang zwischen ACE2 und RAS-Blockern ergibt sich vorwiegend aus tierexperimentellen Befunden. Tierexperimentelle Befunde zeigten eine Heraufregulation von ACE2 in kardiovaskulären Organen nach der Behandlung mit RAS-Blockern, v. a. nach Gabe von ARB [5] . Was aber wäre, wenn das auch auf den Menschen zuträfe? Dann ▪ könnte man von einer erhöhten Infektiosität durch eine verstärkte Aufnahme von SARS-CoV-2 unter der Therapie mit RAS-Blockern und einem damit verbundenen ungünstigen Einfluss auf COVID-19 ausgehen [5] . ▪ hätte ein solcher Zusammenhang klinisch relevante Implikationen, weil RAS-Blocker als Basis einer leitliniengerechten Behandlung der arteriellen Hypertonie und auch anderer kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion empfohlen werden. ▪ wäre vor allem vor dem Hintergrund der hohen Prävalenz der arteriellen Hypertonie sowie ihrer Begleiterkrankungen die Gesamtpopulation und insbesondere die ältere Bevölkerung gefährdet [12] . So war der Grund für den hohen Anteil der Hypertoniker an den initial berichteten komplizierten Verläufen der COVID-19-Patienten (einschließlich der Verstorbenen in China und Italien) mit hoher Wahrscheinlichkeit das hohe mittlere Alter mit der korrespondierenden hohen Hypertonieprävalenz in der älteren Bevölkerung [5, 13] . Eine umfassende Beurteilung der komplexen Interaktionen im RAS und deren Modulation durch RAS-Blocker sowie deren Beziehung zur Pathogenese der COVID-19-Infektion zeigt: Befürchtungen eines erhöhten Risikos durch RAS-Blocker im Rahmen von COVID-19 sind nach heutigem Kenntnisstand nicht begründet [5, 11, 13] . Diese Einschätzung wurde in der Zwischenzeit in zahlreichen Stellungnahmen von internationalen und nationalen Fachgesellschaften (ESH, DHL) ebenfalls untermauert [14, 15] . Entscheidend ist, dass nach einer systematischen Auswertung der bislang publizierten Befunde eine Heraufregulation des ACE2-Proteins im Gewebe nicht konsistent zu belegen ist. Dies trifft erst recht auf den Menschen zu, wo bislang keine signifikante Beeinflussung von ACE2-Protein durch RAS-Blocker im Respirationstrakt als dem entscheidenden Zielorgan für COVID-19 nachweisbar ist [5] . Auf der anderen Seite wurde ein günstiger protektiver Einfluss von RAS-Blockern auf Lungenschädigungen in experimentellen Studien und auf klinisch relevante Endpunkte bei Patienten mit Pneumonie beschrieben [5, 11, 13] . Vor diesem Hintergrund soll eine leitliniengerechte Anwendung von ACEI und ARB bei stabilen Patienten mit Hypertonie oder anderen Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, chronische Nierenerkrankung, Diabetes) wegen der Bedenken während einer COVID-19-Pandemie nicht abgesetzt oder zurückgehalten werden [16] . Davon ausgenommen sind selbstverständlich schwerkranke COVID-19-Patienten mit kompliziertem Verlauf und arterieller Hypotonie, Kreislaufinstabilität, kardialer Schädigung und Herzinsuffizienz oder akuter Nierenschädigung mit schwerer Niereninsuffizienz. In diesen Situationen können eine individuelle Anpassung bzw. das kurzfristige Absetzen einer blutdrucksenkenden Therapie einschließlich der RAS-Blocker und eine leitliniengerechte intensivmedizinische Therapie geboten sein [5] . Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase Physiology of local reninangiotensin systems The ACE2/Angiotensin Novel Therapeutic Approaches Targeting the Renin-Angiotensin System and Associated Peptides in Hypertension and Heart Failure Hypertension, the reninangiotensin system and the risk of lower respiratory tract infections and lung injury: implications for COVID-19. European Society of Hypertension COVID-19 Task Force Review of Evidence The discovery of angiotensinconverting enzyme 2 and its role in acute lung injury in mice Therapie von COVID-19 -erste klinische Studien mit verschiedenen Wirkstoffen Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus Covid-19 -Navigating the Uncharted SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers Global Burden of Hypertension and Systolic Blood Pressure of at Least 110 to 115 mm Hg Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19 ESH Im Internet DHL Im Internet ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension