key: cord-1041723-f2f542zs
authors: Nicaise-Roland, Pascale; Mehlal, Souad; Bouz, Christine; Chollet-Martin, Sylvie
title: Biomarqueurs et tests fonctionnels dans l’hypersensibilité immédiate aux vaccins ARNm dirigés contre le SARS-CoV-2
date: 2022-03-11
journal: Rev Fr Allergol (2009)
DOI: 10.1016/j.reval.2022.03.002
sha: ea08de41aa1c15b3c671b5769bf1f7323a06e6f4
doc_id: 1041723
cord_uid: f2f542zs

Les phénomènes d’hypersensibilité aux vaccins à ARNm dirigés contre le SARS-CoV-2 sont très rares. Ils peuvent être liés à un mécanisme IgE-dépendant impliquant les PEG contenus dans les vaccins sous forme de liposomes. Une activation directe de la voie classique du complément (CARPA) a été également fortement suspectée. En complément des tests cutanés, des biomarqueurs ont été proposés, en particulier la recherche d’anticorps anti-PEG, le dosage des anaphylatoxines C5a et C3a ou du complexe soluble C5b-9. Les anticorps anti-PEG sont dosables par quelques méthodes non standardisées mais leur présence dans ces réactions n’a pas été confirmée. Il en est de même pour les protéines du complément. L’histamine et la tryptase ont rarement pu être dosées au moment de la réaction et leur augmentation est inconstante selon les études. Une tryptase basale un peu élevée chez certains patients suggère qu’une hyper-alpha-tryptasémie pourrait être impliquée. Le test d’activation des basophiles s’est imposé comme un examen pouvant être utile mais les résultats sont encore difficiles à interpréter en raison de la variabilité des allergènes utilisés: PEG, PEG sous forme de liposomes ou vaccin lui-même. L’absence de positivité des tests cutanés alors que les basophiles sont capables de s’activer en présence du même allergène ex vivo chez certains patients est en faveur, dans ce cas, d’un phénomène non IgE-dépendant. En conclusion, dans l’exploration des réactions immédiates aux vaccins à ARNm contre le SARS-CoV-2, l’importance de la place de marqueurs biologiques nécessite des études complémentaires afin de mieux identifier les acteurs et les mécanismes impliqués. Hypersensitivity to mRNA vaccines directed against SARS-CoV-2 are rare. They may be related to an IgE-dependent mechanism involving PEG contained in vaccines in the form of liposomes. Direct activation of the classical complement pathway (CARPA) has also been strongly suspected. In addition to skin tests, biomarkers have been proposed: anti-PEG antibodies, determination of anaphylatoxins C5a and C3a, or soluble complex C5b-9. Anti-PEG antibodies can be measured by non-standardized in house methods; their presence in post-vaccination reactions against SARS-CoV2 has not been confirmed by all the studies as well as for complement proteins. Mast cell mediators (histamine and tryptase) could rarely be assayed at the time of reaction and their increase is inconstant depending on studies. A slightly elevated baseline tryptase level in some patients suggests that hyper-alphatryptasemia might be involved. A basophil activation test (BAT) can be performed but the results are still preliminary depending on the allergens used: PEG, PEG in the form of liposomes or vaccine itself. The lack of positivity of skin tests in some patients even though basophils are able to be activated in the presence of the same allergen confirms the hypothesis in this case of a possible non-IgE-dependent phenomenon. In conclusion, concerning the exploration of immediate reactions to mRNA vaccines directed against SARS-CoV-2, the place of biological markers requires additional studies in order to better identify the actors and mechanisms involved.

complexe soluble C5b-9. Les anticorps anti-PEG sont dosables par quelques méthodes non standardisées mais leur présence dans ces réactions n'a pas été confirmée. Il en est de même pour les protéines du complément. L'histamine et la tryptase ont rarement pu être dosées au moment de la réaction et leur augmentation est inconstante selon les études. Une tryptase basale un peu élevée chez certains patients suggère qu'une hyper-alpha-tryptasémie pourrait être impliquée. Le test d'activation des basophiles s'est imposé comme un examen pouvant être utile mais les résultats sont encore difficiles à interpréter en raison de la variabilité des allergènes utilisés: PEG, PEG sous forme de liposomes ou vaccin lui-même. L'absence de positivité des tests cutanés alors que les basophiles sont capables de s'activer en présence du même allergène ex vivo chez certains patients est en faveur, dans ce cas, d'un phénomène non IgE-dépendant. En conclusion, dans l'exploration des réactions immédiates aux vaccins à ARNm contre le SARS-CoV-2, l'importance de la place de marqueurs biologiques nécessite des études complémentaires afin de mieux identifier les acteurs et les mécanismes impliqués.

Mots clés : vaccin ARNm; anticorps anti-PEG; C5a; C3a; TAB; SARS-CoV-2

Hypersensitivity to mRNA vaccines directed against SARS-CoV-2 are rare. They may be related to an IgE-dependent mechanism involving PEG contained in vaccines in the form of liposomes. Direct activation of the classical complement pathway (CARPA) has also been strongly suspected. In addition to skin tests, biomarkers have been proposed: anti-PEG antibodies, determination of anaphylatoxins C5a and C3a, or soluble complex C5b-9. Anti-PEG antibodies can be measured by non-standardized in house methods; their presence in post-vaccination reactions against SARS-CoV2 has not been confirmed by all the studies as well as for complement proteins. Mast cell mediators (histamine and tryptase) could rarely be assayed at the time of reaction and their increase is inconstant depending on studies. A slightly elevated baseline tryptase level in some patients suggests that hyper-alphatryptasemia might be involved. A basophil activation test (BAT) can be performed but the results are still preliminary depending on the allergens used: PEG, PEG in the form of liposomes or vaccine itself.

The lack of positivity of skin tests in some patients even though basophils are able to

En décembre 2020, les premiers cas d'anaphylaxie après vaccination contre le SARS-CoV-2 avec le vaccin ARNm Pfizer BioNTech ont été rapportés. Ces phénomènes sont rares, estimés actuellement à 11.1 par millions de doses administrées, mais leur exploration est apparue nécessaire pour une prise en charge optimale des patients [1] .

Les hypothèses concernant les mécanismes des réactions anaphylactiques induites par la vaccination ARNm contre le SARS-CoV-2 sont multiples, et correspondent probablement, au moins en partie, aux mécanismes classiques des anaphylaxies aux médicaments [2] . La première hypothèse est un phénomène IgE-dépendant lié à la présence de substance(s) allergisante(s) dans ces vaccins et la notion obligatoire d'exposition préalable et de sensibilisation. Cependant, les réactions cliniques pourraient être liées également à des phénomènes pseudo-allergiques impliquant l'activation du complément (complement activation-related pseudo-allergy ou CARPA) sans exposition préalable [3] .

Dans le cas des vaccins ARNm, les allergènes suspectés sont les excipients c'est à dire les polyethylène glycol (PEG). Les PEG de différents poids moléculaires ont déjà été décrits comme associés à des réactions d'hypersensibilité immédiate [4, 5] . Les Les résultats des études récentes sur la fréquence des anti-PEG lors de réactions post-vaccination, sont contradictoires. Cela peut être dû en partie à une absence de standardisation des méthodes de dosage [14] . Certains auteurs n'ont détecté ni IgE ni IgG anti-PEG dans les réactions après vaccination [8, 15] 

Dans l'hypothèse d'un mécanisme de type CARPA, différents paramètres de l'activation du complément peuvent être dosés au moment de la réaction : les anaphylatoxines C3a et C5a et la fraction soluble du complexe d'attaque membranaire C5b-9. En effet, des travaux expérimentaux montrent une augmentation du C5b-9 soluble corrélée à la présence d'IgM anti-PEG chez le cochon, après stimulation par des liposomes PEGylés [17] . Si l'étude de Lim et al [18] sur 3 patients retrouve une augmentation de C3a juste après la réaction clinique, persistant 48 heures après la réaction et même au-delà d'un mois pour un patient, cette augmentation n'est pas confirmée dans une étude plus récente chez 5 patients prélevés au moment de la réaction clinique [19] . Ces résultats préliminaires ne permettent donc pas de conclure sur l'intérêt de ces marqueurs car trop peu de patients ont été étudiés à ce jour. Il est en effet difficile d'obtenir un prélèvement sanguin au moment de la réaction clinique, juste après l'injection du vaccin.

Pour évaluer une éventuelle dégranulation mastocytaire en faveur d'une réaction anaphylactique induite par les vaccins ARNm, les dosages de l'histamine et de la tryptase peuvent être informatifs. Malheureusement très peu d'études rapportent la mesure de la tryptase au moment de la réaction. La plupart porte sur très peu de patients et ne montre pas d'augmentation de l'un de ces paramètres [5, 14, 18, 20] .

Seule l'étude de Warren et al [8] rapporte une augmentation de la tryptasémie (entre J o u r n a l P r e -p r o o f 6 a pu être dosée au moment de la réaction. Une seule étude a étudié l'histamine chez 5 patients et a montré son augmentation chez un des patients dans les 30 mn suivant la réaction post-vaccinale alors que la tryptase n'est pas modifiée. [19] .

Le dosage de la tryptase de base pourrait être également intéressant. Quelques études ont montré chez certains patients une concentration subnormale : médiane de 8.5 à 12.8 g/l c'est-à-dire au-dessus des 95th percentiles décrits dans la population générale [21, 22] . Ceci pourrait être en faveur d'une hyper-alphatryptasémie à explorer dans ces réactions [23] .

Le test d'activation des basophiles (TAB) a été proposé rapidement, dès janvier 2021, pour explorer l'hypersensibilité immédiate aux vaccins à ARNm. Différents auteurs se sont intéressés à ce test pour essayer de déterminer sa place dans la prise en charge des patients ayant réagi à des médicaments contenant du PEG avant la première dose [24] , ou en cas de réaction lors de la première dose pour orienter la prise en charge avant la deuxième dose [21] . [8, 24] . Cependant l'activation des basophiles en présence du vaccin seul peut être observée chez 50% des patients ayant eu le COVID sans réaction lors de l'injection [21] . Il semble donc important d'interpréter les résultats des différentes études sur l'activation des basophiles avec précaution selon qu'il a été réalisé en présence du vaccin, des PEG seuls ou sous forme conjugués aux lipides, ainsi qu'en fonction d'un éventuel COVID antérieur.

La plupart des études publiées ont porté de plus sur très peu de patients. Trjoelnokov et al [24] [8, 15, 24] . Ces différentes études ne permettent cependant pas encore de conclure sur l'apport du TAB dans la prise en charge des patients, en l'absence d'étude sur un plus grand nombre de patients bien caractérisés, avec des stimulants adaptés et standardisés.

En conclusion, plusieurs marqueurs biologiques ou tests fonctionnels ont été proposés pour l'exploration des réactions immédiates aux vaccins à ARNm dirigés contre le SARS-CoV-2. Ces réactions sont rares, mais doivent être explorées et comprises.

Certains biomarqueurs ne semblent pas être modifiés au cours des réactions observées. Pour d'autres, les études actuellement publiées ne permettent pas de conclure définitivement sur leur intérêt compte tenu du nombre faible de patients étudiés, de résultats contradictoires liés à des problèmes de standardisation des méthodes de détection ou au choix des allergènes utilisés. Des études sont en cours qui devraient apporter de meilleures conclusions rapidement. De plus, d'autres hypothèses mécanistiques sont aussi en réflexion, avec d'autres biomarqueurs à l'étude.

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