key: cord-1056258-uy59es46
authors: Garnier, Marc; Quesnel, Christophe; Constantin, Jean-Michel
title: Atteintes Pulmonaires Liées À La Covid-19
date: 2021-01-05
journal: nan
DOI: 10.1016/j.lpmfor.2020.12.009
sha: ac165ccc5bbe2cdba46e6af4ecaa77692d22745d
doc_id: 1056258
cord_uid: uy59es46

nan

J o u r n a l P r e -p r o o f

Points clés -Le SARS-CoV-2, responsable de la COVID-19, est un nouveau bêta-coronavirus.

-Il engendre une réaction inflammatoire intense pouvant aller jusqu'à l'« orage cytokinique », avec des atteintes pulmonaires épithéliales sévères et un tableau de coagulopathie intravasculaire pulmonaire.

-Le tableau clinique est polymorphe, avec possible survenue d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).

-La ventilation non invasive et l'oxygénothérapie à haut débit permettent de traiter efficacement plus de la moitié des patients graves sans recours à l'intubation et sans risque pour le personnel soignant.

-Le seul traitement actuellement validé est la dexaméthasone à dose modérée (6 mg/j pendant 10 jours).

-Le haut risque thrombotique justifie en fonction des cas une anticoagulation préventive voire curative.

Key points -SARS-CoV-2, a newly identified β-coronavirus, is the pathogen responsible for Covid-19 (CoronaVIrus Disease).

-Systemic immune over activation due to SARS-CoV-2 infection causes the cytokine storm, with severe epithelial lung damage and pulmonary intravascular coagulopathy.

-Clinical symptoms are heterogeneous, ranging from mild upper respiratory symptoms to even acute respiratory distress syndrome (ARDS).

-Non-invasive ventilation and high-flow nasal oxygen therapy effectively treat more than half of severe patients without risk to caregivers.

-Dexamethasone (6 mg/d for 10 days) is the only currently validated treatment -The increased thrombotic risk justifies preventive or even curative anticoagulation depending on the case.

J o u r n a l P r e -p r o o f

Depuis la fin de l'année 2019, une série de cas de pneumonie virale due à un nouveau bêta-coronavirus est apparue en Chine dans la région de Wuhan [1, 2] , avant de se diffuser au monde entier, créant la plus grande pandémie infectieuse depuis la grippe espagnole de 1918. Ce coronavirus, nommé SARS- 

Jusqu'à la caractérisation du SARS-CoV-2, la famille des coronavirus comptait 6 Le virus responsable de la COVID-19 est un nouveau bêta-coronavirus à ARN simple brin apparu probablement en Chine en septembre 2019, comportant 4 protéines structurales : S (spike), E (enveloppe), M (membrane) incorporées dans la membrane virale ; et N (nucléocapside) à l'intérieur de la particule virale associée à l'ARN viral [3] . La protéine Spike est responsable de l'attachement du virus au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) via son domaine S1, qui fusionne ensuite avec la cellule de l'hôte via son domaine S2. Le SARS-CoV-2 présente 79% d'homologie avec le SARS-CoV-1.

Les cellules cibles du SARS-CoV2 sont les cellules humaines exprimant l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2, clivant l'angiotensine 2 en angiotensine 1-7 aux propriétés vasodilatatrices), principalement les cellules épithéliales du rhinopharynx et du poumon, les cellules endothéliales vasculaires, mais aussi les cellules épithéliales rénales, de la peau et du tube digestif [4, 5] . D'autres récepteurs du SARS-CoV-2, comme CD147 et CD26, ont depuis été décrits notamment sur les cellules immunitaires [5] . L'infection de l'épithélium respiratoire par le SARS-CoV-2 entraine une réaction immunitaire innée puis adaptative dont la finalité est d'aboutir à l'apoptose et à la détersion des cellules infectées, et à l'élimination des particules virales via la production d'anticorps et la phagocytose des complexes virus-anticorps par les macrophages. Cette réponse immunitaire fait donc intervenir principalement une réponse antivirale lymphocytaire T CD4 et cytotoxique T CD8, une production d'anticorps par les lymphocytes B et une détersion et une modulation de l'inflammation par les macrophages. Une dérégulation de cette réponse immune peut aboutir à un défaut d'élimination du virus, à une inflammation prolongée et excessive, génératrice de lésions tissulaires induite par l'hôte correspondant à un tableau clinique appelé « orage cytokinique » [6] , complication rencontrée le plus fréquemment au cours des infections virales (grippe, CMV, Ebola, etc.). Ainsi, il a été montré que le SARS-CoV-2 était capable d'induire une réponse Th1 pathologique à l'origine d'une faible production d'interféron- [7] , nécessaire à une réponse antivirale optimale, et à une production excessive d'IL-6 et de GM-CSF, responsable en retour de l'infiltration de monocytes depuis le compartiment sanguin dans le compartiment alvéolaire et de leur activation selon un profil inflammatoire augmentant d'autant plus la production locale d'IL-6. De plus, il a été retrouvé chez les patients atteints de formes sévères de COVID-19 des marqueurs d'épuisement fonctionnel des lymphocytes T, à l'origine d'un défaut de réponse cytotoxique envers les cellules infectées [8] . Enfin, le SARS-Co-V-2 est également capable d'induire une réponse lymphocytaire Th17 augmentée [9] , contribuant via la production d'IL-17 à un recrutement accrue de monocytes et de polynucléaires neutrophiles dans l'alvéole, conduisant en retour à un excès d'inflammation pulmonaire. L'ensemble de ces mécanismes conduit à un afflux de cellules immunitaires au sein de l'alvéole et à un relargage J o u r n a l P r e -p r o o f massif de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, mais aussi TNF, IL-1, etc.) et de chimiokines (IL-8 pour   les neutrophiles, MIP-1 pour les monocytes et les lymphocytes, MCP-1 pour les monocytes, etc.) par les cellules épithéliales alvéolaires, les monocytes/macrophages, les lymphocytes T [6] . Les lésions tissulaires induites directement par le SARS-CoV-2 ainsi que les lésions induites par la réaction inflammatoire de l'hôte, a fortiori en cas de réaction inadaptée et exagérée, sont à l'origine de lésions alvéolaires pouvant aller jusqu'au Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA).

De nombreux symptômes de la COVID-19 ont été décrits à ce jour.

Parmi les plus fréquents, on relève : une fièvre (dans environ 50% des formes non sévères et 85% des formes sévères) ; une toux sèche (dans environ 30% et 60%) ; une fatigue (environ 40%) ; des expectorations (environ 30%) ; une dyspnée (dans 20 à 40%) ; et des myalgies (environ 40-50% et 20-30%) [10] [11] [12] . Les céphalées semblent plus fréquentes chez les patients ayant une forme peu grave ne nécessitant pas d'oxygénothérapie (environ 55% des cas contre 10% chez les patients hospitalisés) [10, 12] . L'anosmie et l'agueusie, bien que non spécifiques de la COVID-19, sont retrouvées dans 50% et 40% des cas environ [12, 13] . Les troubles de l'odorat et du gout sans anosmie ou agueusie totale seraient encore plus fréquents -de l'ordre de 85% des patients -, toucheraient plus les femmes que les hommes, et pourraient être le symptôme inaugural dans environ 15% des cas [14] . Plus rarement, ont été rapportés : des douleurs thoraciques (dans environ 15% des cas) ; des maux de gorge (15%) ; des diarrhées (7,5%) ; une congestion nasale ou une rhinorrhée (7%) ; des nausées et/ou vomissements (5%) ; des douleurs abdominales (5%) ; et une hémoptysie (moins de 2%) [10] . Parmi les signes cliniques, la présence d'une fatigue, d'expectorations, et d'une dyspnée sont associées à un moins bon pronostic ; tandis que la présence d'un encombrement nasal serait associée à un meilleur pronostic [10, 15] .

De multiples formes cliniques ont été décrites, d'incidences très variables, allant du tableau digestif aux manifestations neurologiques isolés, en passant par des rash cutanés [16, 17] . Toutefois, l'atteinte respiratoire est la forme clinique prédominante, les autres organes étant moins fréquemment touchés.

Parmi les patients atteints, environ 5% nécessitent l'admission en unité de soins critiques, 2 à 3% sont ventilés invasivement et 1,5 à 2,5% décèdent de COVID-19 sévère [18, 19] . Le symptôme respiratoire le plus fréquent est la toux sèche (environ 60% des cas) ; les patients sont assez peu « expectorant » [1, 18, 20] .

Les données scannographiques montrent une atteinte pulmonaire bilatérale dans environ 75% des cas [21, 22] , à prédominance périphérique (plus de ¾ des cas). La lésion radiologique la plus fréquente est du « verre dépoli » (68 à 83% des cas), suivi de lésions de « crazy-paving » (15 à 34%). Des consolidations sont présentes dans 32 à 58% des cas [21] . La présence d'un épanchement pleural est inhabituelle (5% des cas).

Malgré ces lésions souvent étendues sur le scanner, certains patients présentent une discordance radio-clinique avec une dyspnée modérée, et ce alors qu'existe parfois une hypoxémie profonde. Ce phénomène, appelé « hypoxémie silencieuse » ou encore « hypoxémie heureuse », a été décrit dans certains cas d'atélectasie ou de shunt droit-gauche intra-cardiaque ou intra-pulmonaire, mais est somme toute assez inhabituel et peu rencontré en dehors de la COVID-19. La physiopathologie de ce phénomène est multifactorielle et fait appel entre autre à une discordance entre les mécanismes conduisant à l'hypoxémie au début de la maladie (dysrégulation de la vasoconstriction pulmonaire hypoxémique, anomalie de la diffusion, micro-thrombi intravasculaires, etc.) et la mécanique respiratoire préservée sans augmentation de l'espace mort ou des résistances des voies aériennes ne stimulant pas les centres de la respiration [23] . Une autre hypothèse est celle de l'atteinte directe par le virus ou indirecte par l'inflammation de l'orage cytokinique des afférences du système nerveux autonome cheminant par les nerfs vagues et glossopharyngiens [24] ou de leur relais au niveau du noyau du tractus solitaire dans le bulbe [25] , ne transmettant plus les signaux d'hypoxémie provenant J o u r n a l P r e -p r o o f des bulbes carotidiens ou la sensation de dyspnée provenant de l'arbre trachéo-bronchique et du parenchyme pulmonaire.

L'atteinte respiratoire sévère de la COVID-19 revêt un certain nombre de caractéristiques de la définition de Berlin du SDRA [26] , tout en ayant certains atypies [27, 28] . pneumonie bactérienne) que des causes indirectes (comme la pancréatite aiguë). En ce sens, le SDRA COVID-19 est un SDRA de cause pulmonaire directe, dans lequel l'atteinte épithéliale semble majoritaire avec un certain degré de préservation endothéliale, expliquant pour partie (avec le tropisme du virus pour l'épithélium respiratoire) la relative absence de lésions d'organes à distance.

Les séries autopsiques confirment que les lésions pulmonaires des formes sévères de COVID-19 correspondent bien à du SDRA. Dans une série bi-centrique italienne ayant inclus 38 patients, Carsana et al. [32] décrivent des poumons « lourds, congestionnés et oedémateux » avec des lésions hétérogènes (« patchy ») comme dans la description princeps d'Ashbaugh en 1967 [33] . Dans tous les cas, les patients présentaient des lésions caractéristiques de la phase exsudative et du début de la phase fibroproliférative du dommage alvéolaire diffus (DAD), lésion caractéristique du SDRA. Ainsi, ont été rapporté la présence d'une congestion capillaire (100% des cas), d'un oedème alvéolaire (97%), de membranes hyalines (87%), d'une nécrose des pneumocytes I (100%) et d'une hyperplasie des pneumocytes II (100%). Par ailleurs, des lésions surajoutées de pneumonie interstitielle, de pneumonie organisée et de pneumonie organisée fibrineuse aiguë ont également été retrouvée chez certains patients [32] . Cet aspect caractéristique de SDRA a depuis été confirmé par de nombreuses autres séries et case-reports, avec la présence de DAD notée dans 75 à 100% des cas [34] .

Ce SDRA COVID s'accompagne d'une signature biologique particulière avec : une élévation des cytokines inflammatoires circulantes (notamment d'IL-6, d'IL-1 et de TNF-) ; une lymphopénie périphérique corrélée à la gravité [35, 36] ; une augmentation des marqueurs plasmatiques associés à l'inflammation comme la CRP, le fibrinogène, les LDH, mais aussi des marqueurs classiquement attribués au syndrome d'activation macrophagique (SAM) comme les LDH, les D-Dimères, et la La coagulation intravasculaire disséminée classiquement vue au cours du SAM en rapport avec la circulation de macrophages activés est plutôt une coagulopathie intravasculaire pulmonaire liée à une dysfonction endothéliale pulmonaire source de micro et macro-thromboses avec activation locale de la fibrinolyse (fibrinogène circulant non abaissé et D-Dimères augmentés) au cours de la COVID-19 [38] .

Enfin, si l'hémophagocytose médullaire a été décrite dans les formes les plus sévères de COVID-19 [39] , elle n'est d'une part pas spécifique ayant été décrite chez une grande variété de patients de réanimation [40] , et d'autre part pas associée à l'ensemble des autres critères diagnostiques de SAM secondaire.

Fort de l'expérience des premiers cas de COVID-19 sévères pris en charge en Italie, Gattinoni et al. ont proposé la définition de 2 phénotypes de SDRA COVID-19 : les phénotypes L et H [41, 42] . Partant de la constatation que des patients ayant une atteinte respiratoire liée au SARS-CoV-2 étaient profondément hypoxémiques mais avaient une compliance du système respiratoire proche de la normale, cette équipe a émis l'hypothèse d'une évolution temporelle de la maladie passant : d'un phénotype L caractérisé par une compliance élevée, une atteinte alvéolaire modérée avec présence J o u r n a l P r e -p r o o f de verre dépoli à prédominance sous-pleurale au scanner thoracique et une faible recrutabilité alvéolaire (expliquée par la faible quantité de poumon non aéré) ; à un phénotype H caractérisé par une compliance basse, des condensations pulmonaires d'importance variable au scanner et une grande recrutabilité [42] . Une prise en charge « personnalisée » était préconisée par cette équipe : A ce stade, aucune présentation clinique ou radiologique de SDRA COVID-19 ne justifie à elle seule de modifier les réglages ventilatoires recommandés au cours du SDRA. Quelques données datant d'avant la COVID-19 suggérait que le risque de contamination bactérienne de l'environnement avec l'Oxygénothérapie à Haut Débit (OHD) n'était pas supérieur à celui avec de l'oxygène standard [52] . De même, des données issues d'études expérimentales utilisant des particules fines de fumées, et des données issues de l'efficacité du port d'un masque chirurgical par-dessus les canules nasale d'OHD chez les patients atteints de grippe grave, rapportent l'équivalence de l'OHD et de l'oxygénothérapie au masque en terme de risque d'aérosolisation [53] . Une étude pilote sur 2 patients atteints de COVID-19 rapportent les mêmes résultats [54] . Fort de l'intérêt des techniques de ventilation non-invasive, et notamment de l'OHD, dans la prise en charge des détresses respiratoires aiguës hypoxémiques [55, 56] , de nombreuses équipes ont utilisé l'OHD et/ou la CPAP (Continuous Positive Airway Pressure ou pression positive continue)chez des patients atteints de formes sévères de COVID-19. Dans une étude cas-contrôle portant sur 97 patients, une équipe française rapporte la supériorité de la CPAP par apport à l'oxygénothérapie conventionnelle [57] . Concernant l'OHD, plusieurs séries rapportent des taux de succès (guérison sans recours à l'intubation) chez les patients en détresse respiratoire aiguë hypoxémique entre 59% et 68% [58] [59] [60] . Les techniques de ventilation non-invasive semblent donc possibles, sures en terme de risque de contagion pour le personnel, et permettant d'éviter le recours à l'intubation chez une proportion significative de malades. Des études randomisées validant ces pratiques à grande échelle sont en court [61] .

En attendant ces résultats, il convient de rappeler que les patients présentant un échec de ventilation non invasive ont une dégradation clinique extrêmement rapide imposant une surveillance étroite dans une unité de soins critiques [62] . A ce titre, la surveillance de la fréquence respiratoire semble être un paramètre simple et fiable de surveillance de l'OHD permettant d'identifier précocement les patients à risque élevé d'intubation [63] . protectrice « classique » adapté au PaO 2 /FiO 2 chez les patients avec morphotype de SDRA patchy. Il convient de rappeler que si la morphologie de l'atteinte permet de prédire la recrutabilité au cours du SDRA [67] , à ce jour guider la stratégie ventilatoire sur un phénotype radiologique n'améliore pas le pronostic des patients atteints de SDRA [68] . De nouvelles études sont clairement nécessaires pour déterminer le bénéfice réel de stratégies ventilatoires invasives spécifiques aux patients atteints de SDRA COVID-19.

Enfin, dans les cas de SDRA COVID-19 les plus sévères, lorsque la ventilation protectrice ne peut plus être assurée, le recours à l'oxygénation par membrane extracorporelle ou ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) doit être envisagé. Une série rétrospective française portant sur 83 patients SDRA COVID-19 en échec de ventilation protectrice (pression motrice médiane 18 IQR [16] [17] [18] [19] [20] [21] [69] . Ce pourcentage de survie est globalement similaire à celui observé pour les SDRA d'autres causes [70, 71] . Il convient de souligner que ce relativement bon pronostic est survenu chez des patients sélectionnés, jeunes (médiane 49 IQR [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] ans), d'indice de masse corporelle modéré (30,4 [27,9-34 ,1] kg/m²), avec peu d'insuffisance rénale sévère (17% de patients avec score SOFA rénal ≥3) ou d'immunodépression (4% des patients).

L'ensemble des soins applicables aux patients de soins critiques doivent s'appliquer aux patients atteints de COVID-19 sévère.

L'antibiothérapie probabiliste est actuellement débattue. En effet, la fréquence des co-infections bactériennes au diagnostic de COVID-19 a été rapportée comme très variable entre 0% [72] et 20% 

Au début de la pandémie, plusieurs molécules ayant une efficacité antivirale in vitro ou in silico ont été proposées comme thérapeutique spécifique dirigée contre le SARS-CoV-2. 

L'hydroxychloroquine a certainement été la molécule la plus controversée, notamment en France. Le rationnel d'utilisation de l'hydroxychloroquine dans la COVID-19 tient à son activité antivirale in vitro à forte dose [83] . En considérant uniquement les études comparatives, et a fortiori les études randomisées contre placebo, l'hydroxychloroquine n'a pas fait la preuve de son efficacité ni en terme d'accélération de la clairance virale ni en terme de résolution des symptômes. L'ensemble des données d'efficacité issues de 29 études avec comparateur (5190 patients dans le groupe hydroxychloroquine, 8081 dans le groupe hydroxychloroquine + azithromycine, et 14060 dans le groupe standard de soins) ont été méta-analysées par Fiolet et al. [84] . L'administration d'hydroxychloroquine n'est pas associée à une amélioration de la mortalité (RR poolé 0,83 IC95%[0,65-1,06], 17 études). L'association J o u r n a l P r e -p r o o f hydroxychloroquine + azythromicine est même associée à une surmortalité (RR poolé 1,27 IC95%[1,04-1,54], 7 études). Les analyses en sous-groupes (études randomisées vs. non randomisées, études à haut niveau vs. faible niveau de biais) confirment toutes ces résultats. Une étude randomisée ayant inclus 821 patients asymptomatiques après contact à haut risque démontre par ailleurs l'absence d'effet prophylactique de la prise d'hydroxychloroquine sur la survenue d'une COVID-19 par rapport à un placebo (11,8% vs. 14,3% -p=0,35) [85] .

Enfin, l'association lopinavir-ritonavir, fort de son activité in vitro sur le SARS-CoV et le MERS-CoV, a été testée dans un essai randomisé ouvert, rapportant l'absence d'effet sur la clairance virale, le délai d'amélioration clinique (HR 1,24 IC95%[0,90-1,72]) ou la mortalité à J28 (19,2% vs. 25,0%) [86] . [88] . Enfin, la seule étude randomisée publiée à ce jour (étude française CORIMUNO-TOCI) ayant inclus des patients COVID-19 avec atteinte respiratoire modérée à sévère (oxygénorequérance sans nécessité de soins critiques) montre une réduction de 12% du critère composite (recours à la VNI, à la ventilation mécanique invasive ou décès) à J14 dans le groupe tocilizumab par rapport au groupe standard de soins (24% vs. 36% ; HR 0,58 CrI90%[0,33-1,00]) [89] .

La corticothérapie est une thérapeutique adjuvante à l'efficacité encore controversée, bien que très évaluée, au cours du SDRA « tout venant ». L'étude randomisée la plus récente conclut à une efficacité de la dexaméthasone sur le nombre de jours sans ventilation mécanique (différence entre les groupes 4,8 [2,57-7,03] jours en faveur du groupe dexaméthasone -p<0,001) et sur la mortalité à J60 (21% vs. 36% ; -15,3% [-25,9 ; -4,9] ; p=0,005) [90] . Parmi les premiers rapports de l'expérience chinoise de la 

L'évolution respiratoire des patients atteints de formes modérées à sévères de COVID-19 a incité nombre de cliniciens à assurer un suivi à moyen terme de la fonction respiratoire de ces patients. En effet, il a été constaté rapidement après le début de la pandémie que les patients avaient des anomalies des explorations fonctionnelles respiratoires persistantes au moment de leur sortie de l'hôpital (en moyenne 30 jours après le début de la maladie), avec des anomalies de diffusion proportionnellement croissantes à la sévérité de la forme respiratoire de COVID-19 et une diminution modérée de la capacité pulmonaire totale et du volume résiduel, sans anomalie de spirométrie, et ce J o u r n a l P r e -p r o o f alors que la SpO 2 des patients étaient normale en air ambiant [94] . Des données concordantes ont été rapportées par une équipe française, avec plus de 50% des patients ayant été atteints d'une forme modérée de COVID-19 (les patients avec SDRA COVID n'ayant pas été inclus dans cette série) présentant des anomalies de diffusion, et dans une moindre proportion un syndrome restrictif, 30 jours après le début de la maladie [95] . Dans une autre étude réalisée 30 jours après la sortie de l'hôpital, les patients conservaient également des anomalies de la diffusion, plus marquées que la diminution de capacité pulmonaire totale, suggérant une anomalie persistante de la barrière alvéolocapillaire [96] . Ainsi, plus de 50% des patients avaient une DLCO inférieure à 80% de la valeur théorique, ce pourcentage atteignant 75% chez les patients ayant fait une forme sévère. La distance parcourue durant un test de marche de 6 minutes était également abaissée chez les patients ayant fait une forme sévère de COVID-19. Le scanner thoracique montrait des anomalies parenchymateuses persistantes chez plus de 50% des patients et 95% des patients ayant fait une forme sévère (principalement sous forme de verre dépoli périphérique), tandis que 7% des patients avaient des lésions de fibrose pulmonaire, tous parmi ceux ayant eu une forme sévère [96] . De nouvelles études sont nécessaires pour déterminer si ces anomalies persisteront plus durablement dans le temps et si elles prédisposeront à de la fibrose pulmonaire irréversible ou à un déclin accélérée de la fonction respiratoire à plus long terme. Mais dans l'intervalle, ces données préliminaires ont conduit à édicter des recommandations de suivi renforcé de ces patients, a fortiori chez ceux ayant développé une forme respiratoire sévère de la COVID-19 [97] .

Le SARS-CoV-2, responsable de la COVID-19, est un nouveau bêta-coronavirus responsable d'infection avant tout respiratoire. Le SARS-CoV-2 engendre une réaction inflammatoire intense pouvant aller jusqu'à l'« orage cytokinique », responsable d'atteintes pulmonaires épithéliales sévères et de tableau de coagulopathie intravasculaire pulmonaire. Le tableau clinique polymorphe chez les patients symptomatiques peut aller de symptômes ORL et généraux aspécifiques à un SDRA à l'anatomopathologie typique, mais présentant quelques atypies de présentation clinique. Sa prise en charge non spécifique en soins critiques, et notamment ventilatoire, est à ce jour similaire à celle recommandée pour les SDRA d'autres origines. Le recours à de la ventilation non invasive et à l'oxygénothérapie à haut débit chez les patients les plus oxygénorequérants semble sûr vis-à-vis du personnel et permet de traiter efficacement sans recours à l'intubation plus de la moitié des patients graves. Au niveau thérapeutique, le seul traitement validé est l'administration de déxaméthasone à dose modérée (6 mg/j pendant 10 jours). D'autres immunomodulateurs sont à l'étude ; le tocilizumab est celui disposant de plus de résultats préliminaires positifs à ce jour. Le remdesivir permet juste de raccourcir la durée des symptômes chez les patients non graves, tandis que les autres molécules à visée antivirale (lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine) n'ont pas d'effet clinique.

Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China

A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China

Structural Proteins in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2

The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention

Distribution of ACE2, CD147, CD26, and other SARS-CoV-2 associated molecules in tissues and immune cells in health and in asthma, COPD, obesity, hypertension, and COVID-19 risk factors

Lung under attack by COVID-19-induced cytokine storm: pathogenic mechanisms and therapeutic implications

Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients

Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients

TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib

Clinical Features of COVID-19 and Factors Associated with Severe Clinical Course: A Systematic Review and Meta-Analysis. SSRN 3566166

Imaging and clinical features of patients with 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2: A systematic review and meta-analysis

Centre d'épidémiologie et de santé publique des armées (2020) Investigation de l'épidémie de COVID-19 au sein du Groupe Aéronaval (Investigation on the COVID-19 epidemics in the aeronaval group

The Prevalence of Olfactory and Gustatory Dysfunction in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngol--Head Neck

Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study

Identification of Symptoms Prognostic of COVID-19 Severity: Multivariate Data Analysis of a Case Series in Henan Province

Extrapulmonary and atypical clinical presentations of COVID-19

COVID-19: Specific and Non-Specific Clinical Manifestations and Symptoms: The Current State of Knowledge

Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China

Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention

Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study

CT imaging features of 4121 patients with COVID-19: A metaanalysis

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) CT Findings: A Systematic Review and Meta-analysis

The pathophysiology of "happy" hypoxemia in COVID-19

Is "happy hypoxia" in COVID-19 a disorder of autonomic interoception? A hypothesis

Happy Hypoxemia in COVID-19-A Neural Hypothesis

Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition

Acute respiratory failure in COVID-19: is it "typical

Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China

Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study

Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case series

Pulmonary post-mortem findings in a series of COVID-19 cases from northern Italy: a two-centre descriptive study

Acute respiratory distress in adults

A review of the main histopathological findings in coronavirus disease 2019

Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study

Prognostic Value of Leukocytosis and Lymphopenia for Coronavirus Disease Severity

The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease

Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia

Histiocytic hyperplasia with hemophagocytosis and acute alveolar damage in COVID-19 infection

Multifactorial risk analysis of bone marrow histiocytic hyperplasia with hemophagocytosis in critically ill medical patients--a postmortem clinicopathologic analysis

COVID-19 Does Not Lead to a "Typical" Acute Respiratory Distress Syndrome

COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes?

The perils of premature phenotyping in COVID-19: a call for caution

Respiratory Pathophysiology of Mechanically Ventilated Patients with COVID-19: A Cohort Study

Respiratory Mechanics of COVID-19-versus Non-COVID-19-associated Acute Respiratory Distress Syndrome

Respiratory physiology of COVID-19-induced respiratory failure compared to ARDS of other etiologies

Timing of Intubation and Mortality Among Critically Ill Coronavirus Disease 2019 Patients: A Single-Center Cohort Study

Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries

Compliance Phenotypes in Early ARDS Before the COVID-19 Pandemic

Clinical features, ventilatory management, and outcome of ARDS caused by COVID-19 are similar to other causes of ARDS

Subphenotyping Acute Respiratory Distress Syndrome in Patients with COVID-19: Consequences for Ventilator Management

Comparison of high-flow nasal cannula versus oxygen face mask for environmental bacterial contamination in critically ill pneumonia patients: a randomized controlled crossover trial

High-flow nasal cannula for COVID-19 patients: low risk of bioaerosol dispersion

Aerosol Risk with Noninvasive Respiratory Support in Patients with COVID-19

High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure

High flow nasal cannula compared with conventional oxygen therapy for acute hypoxemic respiratory failure: a systematic review and meta-analysis

Continuous positive airway pressure to avoid intubation in SARS-CoV-2 pneumonia: a two-period retrospective casecontrol study

The experience of high-flow nasal cannula in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in two hospitals of Chongqing

High-flow nasal cannula oxygen therapy to treat patients with hypoxemic acute respiratory failure consequent to SARS-CoV-2 infection

Retrospective analysis of high flow nasal therapy in COVID-19-related moderate-to-severe hypoxaemic respiratory failure

RECOVERY-Respiratory Support: Respiratory Strategies for patients with suspected or proven COVID-19 respiratory failure; Continuous Positive Airway Pressure, High-flow Nasal Oxygen, and standard care: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial

Non-invasive ventilation for acute respiratory failure (in COVID-19 patients): the non-ending story?

Monitoring of high-flow nasal cannula for SARS-CoV-2 severe pneumonia: less is more, better look at respiratory rate

High Incidence of Barotrauma in Patients with COVID-19 Infection on Invasive Mechanical Ventilation

Sedation for critically ill patients with COVID-19: Which specificities? One size does not fit all

Distinct phenotypes require distinct respiratory management strategies in severe COVID-19

Lung morphology predicts response to recruitment maneuver in patients with acute respiratory distress syndrome

Personalised mechanical ventilation tailored to lung morphology versus low positive end-expiratory pressure for patients with acute respiratory distress syndrome in France (the LIVE study): a multicentre, single-blind, randomised controlled trial

Extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory distress syndrome associated with COVID-19: a retrospective cohort study

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome

Mechanical Ventilation Management during Extracorporeal Membrane Oxygenation for Acute Respiratory Distress Syndrome. An International Multicenter Prospective Cohort

Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease

Rates of Co-infection Between SARS-CoV-2 and Other Respiratory Pathogens

Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis

Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis

Coagulopathy in COVID-19

Anticoagulant treatment in COVID-19: a narrative review

COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-ofthe-Art Review

Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19

Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial

Remdesivir for the Treatment of Covid-19 -Preliminary Report

Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro

Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis

A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19

A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19

Efficacy of tocilizumab in COVID-19: A systematic review and meta-analysis

Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicentre observational study

Universities, INSERM COVID-19 Research Collaboration (2020) Tocilizumab in adults hospitalized with moderate or severe COVID-19 pneumonia: an open-label randomized controlled trial

Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial

Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 -Preliminary Report

Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis

Historically controlled comparison of glucocorticoids with or without tocilizumab versus supportive care only in patients with COVID-19-associated cytokine storm syndrome: results of the CHIC study

Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge

Functional characteristics of patients with SARS-CoV-2 pneumonia at 30 days post-infection

Impact of coronavirus disease 2019 on pulmonary function in early convalescence phase

Respiratory follow-up of patients with COVID-19 pneumonia