Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2013; 14(Suppl 2): 1-36

HTA report

La prevenzione del tromboembolismo venoso nella chirurgia ortopedica maggiore

Prevention of VTE in orthopedic surgery patients

Federico Spandonaro 1, Rossella Letizia Mancusi 2, Lorenzo Terranova 3, Diana Giannarelli 4, Paolo Grossi 5, Davide Imberti 6, Emilio Mazza 7

1 Università di Tor Vergata, Roma

2 4Health Innovation, Roma

3 4Health Innovation, Norge

4 Istituto Regina Elena, Roma

5 Servizio di Anestesia Loco Regionale e Terapia del Dolore dell’IRCCS Policlinico San Donato

6 Medicina Interna ERI, Azienda Ospedaliera Piacenza

7 Dipartimento di Ortopedia e Traumatologia, Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano

Abstract

Venous thromboembolism (VTE) is defined as the obstruction, partial or complete, of one or more veins of deep circulation. It is a condition that can lead to a deterioration in his state of health until death, manifesting as deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism (PE). The major orthopedic surgery and the surgical oncology are frequently associated with thromboembolic complications, because of conditions that are often critical in this patients. It is estimated that in Italy DVT has an incidence that varies between 50 and 150 new cases per 100,000 population, while the prevalence would be between 2.5 and 5%. In the absence of thromboprophylaxis, the orthopedic surgery lead to a high increased risk of VTE. In elective hip replacement, in the absence of prophylaxis, the incidence of DVT and of fatal PE is about 50% and 2% respectively. In elective knee arthroplasty the risk of venous thromboembolic complications is even higher. It is estimated that 56.2% of the costs of prophylaxis with Low Molecular Weight Heparin (LMWH) in patients undergoing major orthopedic surgery are attributable to the cost of drugs (about € 200), followed (with 44.8%) to the cost administration (approximately € 159). The average total cost /day was estimated at € 8 per patient (€ 2.7). In Italy, it has been estimated an annual cost for new cases between 215 and 260 million €. The clinical advantages of the new oral anticoagulants (NOA) appear to be substantially clear, the major concern with regard to their reimbursement is therefore linked to the financial impact, due to the higher cost per day of the NOA compared with LMWH. To this end, it was built a model of budget impact, from the perspective of the Italian NHS, from the data related to cases of major surgical orthopedic procedures and a meta-analysis on the pivotal RCT, which aims to measure the differential effects in terms of prevention of VTE. The results show that the financial impact of the NOA in the prophylaxis of major orthopedic surgery is not particularly relevant. In fact, the major pharmaceutical costs that, at national level, amount to € 10.8 mil. (€ 15.2 in the case of prolonged prophylaxis in knee operations) would be more than offset by savings in terms of fewer treatments of VTE, which is based on the assumption of more than 4,000 cases, up to about 6,600 in hypothesis best efficacy.

Keywords

New oral anticoagulants; Deep vein thrombosis; HTA; Low Molecular Weight Heparin

Corresponding author

Federico Spandonaro

Federico.spandonaro@uniroma2.it

Disclosure

Il presente report HTA è stato supportato da Bayer S.p.A.

Abbreviazioni

Euro

ACCP

American College of Chest Physicians

AIC

Autorizzazione all’Immissione in Commercio

CAN$

Dollari canadesi

CEA

Cost Effectiveness Analysis (analisi costo efficacia)

DM

Degenza Media

DS

Deviazione standard

DVT

Deep Venous Thrombosis

Euro

H

Ospedale/ospedalizzato

HIT

Heparin Induced Thrombocytopenia (trombocitop. eparino indotta)

ICER

Incremental Cost-Effectivenes Ratio

Istat

IstitutoNazionale di Statistica

LMWH

Low Molecular Weight Heparin (eparine a basso peso molecolare)

LYS

Life-Year Saved (anno di vita salvato)

NAO

Nuovi Anticoagulanti Orali

NHS

National Healthcare System

NICE

National Institute of Clinical Excellence

PE

Pulmonary Embolism

PTS

Post-Thrombosis Syndrome (sindrome post-trombotica)

QALYs

Quality Adjusted Life Years

RC

Ricovero Ospedaliero

RCTs

Randomized Clinical Trials

STA

Single Technology Appraisal (valutazione della tecnologia)

THR

Total Hip Replacement (intervento di protesi d’anca)

TKR

Total Knee Replacement (sostituzione completa del ginocchio)

UFH

UnFractioned Heparin (eparine non frazionate)

UK£

Sterlina inglese

US$

Dollari USA

VTE

Venous Thromboembolism

VTE: quadro introduttivo

Descrizione della patologia

Si definisce tromboembolismo venoso (VTE – Venous ThromboEmbolism) l’ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo. È una condizione che può portare ad un peggioramento dello stato di salute fino alla morte, manifestandosi come trombosi venosa profonda (DVT – Deep Venous Thrombosis) o embolia polmonare (PE – Pulmonary Embolism), la complicanza più temibile della VTE, causata dalla migrazione nel circolo arterioso polmonare di un trombo o di suoi frammenti [1]. La VTE rappresenta la più comune causa di patologia cardiovascolare dopo l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico cerebrale [2].

La patogenesi è multifattoriale e coinvolge sia fattori acquisiti sia fattori ereditari. Nei pazienti con fattori di rischio transitorio, in particolar modo in coloro che si sottopongono a interventi chirurgici, il rischio di VTE è ulteriormente aumentato in caso di coesistenza di altri fattori di rischio come ad esempio l’età avanzata, o un pregresso episodio di VTE [2].

In ambito chirugico, quella ortopedica maggiore e quella oncologica si associano frequentemente a complicanze tromboemboliche, ma anche la chirurgia d’urgenza, a causa delle condizioni spesso critiche dei pazienti. Altre patologie o particolari condizioni che predispongono all’insorgenza di eventi tromboembolici sono: l’infarto acuto del miocardio, le patologie di tipo neurologico che comportino l’immobilizzazione del paziente, il ricovero in unità di cura intensiva, le patologie oncologiche, la gravidanza e il puerperio, l’insufficienza cardiaca, l’insufficienza respiratoria, alcune malattie reumatiche, le malattie infiammatorie intestinali e le malattie infettive.

Epidemiologia

Stime epidemiologiche della patologia sono difficili da reperire in letteratura anche perché la VTE è spesso asintomatica, frequentemente diagnosticata erroneamente e non riconosciuta quale causa di morte (a causa del basso numero di autopsie eseguite). La VTE interessa prevalentemente le fasce anziane della popolazione: si rileva, infatti, un netto incremento di incidenza a partire dai 65 anni. Di fatto, se complessivamente l’incidenza nella popolazione è mediamente di circa 100 casi per 100.000 abitanti, nell’età avanzata è di due o tre volte più alta [2].

Per l’Italia si stima che la DVT abbia una incidenza che varia tra i 50 e 150 nuovi casi ogni 100.000 abitanti, ossia compresa fra lo 0,5 e l’1,5‰, mentre la prevalenza sarebbe compresa tra il 2,5 e il 5% [3]. Applicando questi indici alla popolazione italiana, si rileva una stima di incidenza della DVT tra i 30.000 e 90.000 nuovi casi/anno e una prevalenza tra 1,5 e 3 milioni di soggetti. Tale variabilità rende sicuramente complessa qualsiasi strategia di intervento, sia di tipo preventivo che assistenziale.

Ancora più complesso è il problema della PE per la quale si stimano circa 60.000 casi in Italia [4]. La PE massiva è una delle principali cause di morte dei pazienti ospedalizzati con circa 50.000 decessi l’anno; la mortalità immediata è del 10%, percentuale che – nei casi che sopravvivono all’esordio – sale al 30% nei primi 3 mesi [4,5].

In assenza di tromboprofilassi, gli interventi di chirurgia ortopedica maggiore determinano un rischio di VTE particolarmente elevato. Nella protesi elettiva d’anca, in assenza di profilassi, l’incidenza di DVT risulta intorno al 50%, mentre quella di PE fatali è intorno al 2%. Nell’artroprotesi elettiva di ginocchio il rischio di complicanze tromboemboliche venose è ancora più elevato (60-80% di DVT senza profilassi) [6].

Nella chirugia ortopedica maggiore, anche ipotizzando una adeguata profilassi post-chirugica con eparina il rischio di sviluppare VTE permane. Sul totale della casisistica incidente di VTE in Italia, la quota di episodi legati ad interventi di atroprotesi, anche in caso di corretta profilassi con eparina, può essere stimata tra l’11% ed il 19% (cfr paragrafo Proiezioni sui dati italiani al Capitolo Analisi dell’offerta farmacologica).

Interventi di artroprotesi in italia

Al fine di valutare il numero dei potenziali eventi di VTE negli interventi di artroprotesi d’anca e di ginocchio è stata effettuata una verifica di tale attività chirurgica attraverso i flussi di ricovero ordinario [7]. L’analisi ha rilevato un numero di interventi di artroprotesi d’anca e di ginocchio a carico del SSN pari a 154.150 (di cui 331 su cittadini stranieri non considerati nell’analisi svolta per Regione di residenza dei pazienti). Nella Tabella I si riportano i codici procedura (ICD-IX CM, vers. italiana 2007) e i codici DRG (versione 19 e 24) utilizzati per l’estrapolazione dei dati. In Tabella II si riporta il numero degli interventi di anca e ginocchio effettuati nel 2010, l’età media all’intervento e la degenza media in acuzie per tipologia di intervento e per sesso. In Figura 1 viene rappresentata graficamente la distribuzione per sesso ed età degli interventi di artroprotesi nella popolazione italiana.

Il rapporto tra i sessi evidenzia una netta prevalenza femminile (66,2% vs 33,3%), che risulta ancora più evidente nell’artroprotesi di ginocchio (70,2%). Tra i due sessi si rileva per entrambi i tipi di intervento una differenza nell’età media all’intervento, marcatamente superiore nella popolazione femminile.

Descrizione

Codice ICD IX CM

00.70

Revisione di protesi d’anca, sia acetabolare che dei componenti femorali

00.71

Revisione della protesi d’anca, componente acetabolare

00.72

Revisione della protesi d’anca, componente femorale

00.73

Revisione della protesi d’anca, inserto acetabolare e/o della sola testa del femore

00.80

Revisione della protesi di ginocchio, totale (tutti i componenti)

00.81

Revisione della protesi di ginocchio, componente tibiale

00.82

Revisione della protesi di ginocchio, componente femorale

00.83

Revisione della protesi di ginocchio, componente patellare

00.84

Revisione della protesi di ginocchio, inserto tibiale

00.85

Rivestimento totale dell’anca, acetabolo e testa del femore

00.86

Rivestimento dell’anca, parziale, testa del femore

00.87

Rivestimento dell’anca, parziale, acetabolo

80.05

Artrotomia per rimozione di protesi dell'anca

80.06

Artrotomia per rimozione di protesi del ginocchio

81.51

Sostituzione totale dell'anca

81.52

Sostituzione parziale dell'anca

81.53

Revisione di sostituzione dell'anca non altrimenti specificata

81.54

Sostituzione totale del ginocchio

81.55

Revisione di sostituzione del ginocchio

81.59

Revisione di sostituzione di articolazione delle estremità inferiori, non classificata altrove

DRG

209 (v. 19)

Interventi su articolazioni maggiori e reimpianti di arti inferiori

485 (v. 24)

Reimpianto di arti, interventi su anca e femore per traumatismi multipli rilevanti

544 (v. 24)

Sostituzione di articolazioni maggiori o reimpianto degli arti inferiori

545 (v. 24)

Revisione di sostituzione dell'anca o del ginocchio

Tabella I. Codici per l’estrapolazione dei dati

Intervento

Artroprotesi d'anca

Artroprotesi di ginocchio

Maschi

Femmine

Totale

Maschi

Femmine

Totale

n.

33.592

58.516

92.108

18.484

43.558

62.042

%

36,47

63,53

100

29,79

70,21

100

Età

Media

69,1

74,4

72,5

68,8

70,6

70,1

DS

13,19

11,66

12,50

10,38

8,11

8,88

Degenza

Media

11,3

12,2

11,9

9,2

9,4

9,3

DS

7,78

8,12

8,01

5,67

5,63

5,64

Tabella II. Distribuzione per sesso, età e degenza media degli interventi di artroprotesi. Italia, Anno 2010. Fonte: elaborazione degli Autori

img_01.jpg

Figura 1. Interventi di artroprotesi distribuzione per sesso ed età. Italia, Anno 2010. Età media: 69 M, 73 F; età mediana: 70 M, 73 F. Fonte: elaborazione degli Autori

Regione di residenza

Anno

Confronti (%)

2000

2005

2010

2010 vs 2000

2010 vs 2005

Italia

91.598

132.510

153.819

68

16

Piemonte

7.542

11.529

12.754

69

11

Valle d'Aosta

134

156

434

224

178

Lombardia

18.630

26.076

25.475

37

-2

P.A. di Bolzano

1.063

1.448

1.739

64

20

P.A. di Trento

604

791

1.541

155

95

Veneto

9.464

13.331

15.318

62

15

Friuli Venezia Giulia

2.951

3.801

4.934

67

30

Liguria

3.162

4.262

5.977

89

40

Emilia Romagna

10.209

14.069

11.048

8

-21

Nord

53.759

75.463

79.220

47

5

Toscana

7.428

10.973

12.660

70

15

Umbria

1.895

2.688

2.769

46

3

Marche

2.618

3.514

4.572

75

30

Lazio

6.892

10.486

13.548

97

29

Centro

18.833

27.661

33.549

78

21

Abruzzo

2.383

3.538

3.352

41

-5

Molise

403

557

635

58

14

Campania

4.656

7.251

9.506

104

31

Puglia

4.106

6.244

9.049

120

45

Basilicata

438

584

1.260

188

116

Calabria

1.454

2.078

3.670

152

77

Sicilia

4.273

7.197

10.709

151

49

Sardegna

1.293

1.937

2.869

122

48

Sud e isole

19.006

29.386

41.050

116

40

Tabella III. Interventi per artroprotesi d’anca e di ginocchio per Regione di residenza. Fonte: elaborazione degli Autori

In Tabella III si riportano i numeri degli interventi, disaggregati per Regione di residenza, relativi agli anni 2000, 2005 e 2010. Esaminando i dati, risulta indubbio il netto incremento di tali interventi nel decennio considerato: +68% a livello nazionale (in particolare +44,7% tra il 2000 ed il 2005 e +16% tra il 2005 ed il 2010). Estremamente significativo è il dato del Sud Italia e delle Isole, più che raddoppiato: da 19.000 interventi nel 2000 a oltre 41.000 nel 2010. Rispetto ai volumi del 2005, si rileva un dato in controtendenza per Lombardia ed Emilia Romagna nel Nord (-3% e -21%, rispettivamente) e per l’Abruzzo nel Sud (-5%).

La Figura 2 riporta per ogni Regione i tassi di incidenza degli interventi di artroprotesi di anca e di ginocchio nella popolazione ultrasessantenne.

Dal grafico risultano evidenti le diverse incidenze regionali con un forte gradiente Nord-Sud. Tale differenza può essere interpretata come indice di maggiori difficoltà di accesso alle cure da parte della popolazione meridionale in quanto l’artroprotesi è considerata uno degli interventi “critici” del SSN, per effetto di lunghe liste di attesa, e una domanda crescente a causa di una popolazione sempre più anziana.

A partire dall’incidenza nazionale, pari a 83,10 interventi ogni 10.000 abitanti ≥ 60 anni (evidenziato dalla retta verticale tratteggiata) è possibile individuare cinque gruppi di Regioni con comportamenti omogenei:

  1. Nord-Est (12% > 60 anni; 16% degli interventi) oltre 109 interventi per 10.000 ab. > 60 anni, dove FVG e Trentino Alto Adige risultano sovrapponibili e presentano il dato più alto (intorno a 120 per 10.000 abitanti ≥ 60 anni);
  2. Toscana, Liguria, Umbria e Marche (15% > 60 anni; 17% degli interventi) che si collocano con le rispettive incidenze tra i 90 e 100 interventi per 10.000 abitanti ≥ 60 anni (differenze non statisticamente significative);
  3. Lombardia, Piemonte e Valle d’Aosta (25% > 60 anni; 25% degli interventi), esattamente sovrapponibili, si collocano lievemente sopra la media nazionale, sotto i 90 interventi per 10.000 abitanti ≥ 60 anni;
  4. Lazio, Abruzzo, Puglia, Sicilia ed Emilia Romagna (33% della popolazione; 31% degli interventi), al di sotto il dato nazionale, tra 80 e 75 interventi ogni 10.000 abitanti ≥ 60 anni;
  5. Basilicata, Calabria, Campania, Molise e Sardegna (15% della popolazione; 11% degli interventi) il gruppo presenta incidenze comprese tra 69 e 58 interventi per 10.000 abitanti ≥ 60 anni.

Per quanto riguarda la capacità produttiva delle regioni, la Figura 3 (dove il segno negativo indica il deficit o surplus produttivo) rivela che oltre 21.000 soggetti effettuano un intervento in mobilità, ovvero in una Regione diversa da quella di residenza.

img_02.jpg

Figura 2. Incidenza di artroprotesi d’anca e di ginocchio per Regione di residenza. Tasso per 10.000 abitanti ≥ 60 anni (IC 95%). Fonte: elaborazione degli Autori

img_03.jpg

Figura 3. Interventi di artroprotesi: confronto tra produzione e domanda interna per Regione. Anno 2010. Fonte: elaborazione degli Autori

Impatto economico della VTE: analisi costo malattia

Costi delle profilassi della VTE

Per quanto concerne l’Italia, i costi associati alla profilassi con LMWH in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore si stima che per il 56,2% siano attribuibili al costo dei farmaci (circa € 200; range € 76-422), a seguire (con il 44,8%) ai costi della somministrazione (pari a circa € 159; range € 7-500). Il costo totale medio/die è stato stimato in € 8 per paziente (range € 2,7-14,3) [8].

I costi della VTE

Eventi

Importi (€)

DVT in H

4.438,20

PE in H

6.523,40

PE post ricovero

6.523,40

PE fatale

5.188,30

Sanguinamento maggiore (durante int. ortopedico)

5.714,80

Sanguinamento maggiore

6.949,80

PTS moderata

157.30

PTS severa

796,90

PTS (media)

233,9

VTE ricorrente

4.708,60

Tabella IV. Costi delle differenti forme di VTE in Italia – Anno 2007 [17]

DVT = trombosi venosa profonda; PE = embolia polmonare; PTS = sindrome post-trombotica; VTE = tromboembolismo venoso

* 11,93% PTS severa e 88,07% PTS media-leggera

In Europa il costo totale diretto della VTE è stato stimato in oltre € 3 mld. Questa stima è stata ricavata utilizzando i dati dello studio VITAE che ha valutato, in 6 Paesi europei (Francia, Italia, Germania, Spagna, UK e Belgio), un’incidenza della VTE sintomatica di circa 760.000 casi all’anno [9], con un costo medio per paziente di circa € 4.000 [10].

Non essendo disponibili dati italiani, utilizzando il costo di Levy applicato alle stime di eventi di VTE in Italia, si ottiene un costo annuo per i nuovi casi tra 215 e 260 mln di €.

I costi risultano fortemente variabili in funzione della gravità dell’evento (DVT o PE), del regime di trattamento e dell’epoca di insorgenza. Il primo evento incide per il 57-75% dei costi totali [11-13], mentre i costi ambulatoriali/domiciliari sostenuti oltre il 1° anno dall’evento ammontano a circa il 30% dei costi complessivamente sostenuti per la patologia [14].

I costi aumentano significativamente in caso di complicanze associate quali:

L’unico studio reperito che ha valutato il costo della VTE nella pratica clinica italina [17], stima i valori di costo riportati nella Tabella IV.

Strategie terapeutiche

La profilassi

La chirurgia ortopedica d’elezione ha il più alto rischio di DVT e PE sintomatico fra gli interventi chirurgici [18]. Il rischio di sviluppare DVT quando non viene adottata una profilassi in caso di chirurgia elettiva, rispettivamente di anca e ginocchio, è del 44% (IC95%: 42-47) e 27% (IC95%: 22-32); il rischio di sviluppare una PE dopo un intervento di chirurgia elettiva di anca è del 3% (IC95%: 2-5) [18]. Anche con la profilassi la DVT sintomatica è stata osservata nel 2,4% e 1,7% dei pazienti che avevano subito interventi, rispettivamente, di protesi totale d’anca (THR) e di ginocchio (TKR) nei 3 mesi successivi all’intervento [19].

Per quanto riguarda l’Italia, un recente studio retrospettivo condotto su una vasta coorte di soggetti sottoposti ad artroprotesi elettiva di anca e ginocchio tra il 2005 ed il 2008 [20], ha evidenziato il permanere di un livello di rischio elevato di sviluppare una VTE dopo artroprotesi, complessivamente il 3,4% dei soggetti ha presentato un episodo di VTE nei tre mesi successivi l’intervento, è stato inoltre verificato come l’odds ratio (OR) si incrementi sensibilmente in presenza di determinati fattori di rischio: sesso maschile (OR 1,11; IC95%: 1,01-1,21), età 60 anni e più (OR 1,30; IC95%: 1,00-1,68), protesi di ginocchio (OR 1,47; IC95%: 1,35-1,61), pregresso episodio di DVT (OR 1,96; IC95%: 1,20-3,19), pregresso episodio di PE (OR 3,25; IC95%: 1,84-5,75), tumore (OR 1,21; IC95%: 1,00-1,46).

La profilassi farmacologica della VTE prevede l’uso di:

I vecchi anticoagulanti hanno dimostrato di essere efficaci nel ridurre il rischio di eventi tromboembolici, ma presentano significativi problemi/controindicazioni che ne limitano l’utilizzo:

Una valutazione approfondita sull’uso degli anticoagulanti orali da parte di un soggetto istituzionale italiano non è ancora disponibile, esiste un documento dell’UTIF della Regione Veneto ma sostanzialmente contiene valutazione più generali sul trattamento della VTE [24]. In compenso, recentemente, alcune delle principali Società scientifiche (SISET – Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi; SIOT – Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia, OTODI – Società Ortopedici e Traumatologi Ospedalieri d’Italia, SIAARTI – Società Italiana d’Anestesia, Analgesia, Rianimazione e Terapia Intensiva) hanno pubblicato un documento di consenso sul tema della profilassi della VTE dopo intervento di chirurgia ortopedica maggiore [25] che suggerisce di non utilizzare (tranne eccezioni da valutare caso per caso):

Analisi dell’offerta farmacologica

Efficacia clinica dei nuovi farmaci anticoagulanti orali

Si riportano di seguito i risultati di una revisione sistematica della letteratura limitata ai NAO rivaroxaban, dabigatran e apixaban (esiste un’altra molecola, edoxaban, studiata esclusivamente con enoxaparina a 20 mg due volte al giorno negli studi STARS E3 in artroprotesi di ginocchio e STARS J5 in artroprotesi d’anca, e i cui risultati non sono stati ancora pubblicati) e i risultati di una successiva metanalisi volta alla valutazione della loro efficacia e sicurezza rispetto a enoxaparina. Per tutti gli studi il disegno è stato di non inferiorità ad eccezione di dello studio RECORD2 dove il disegno è di superiorità.

La Tabella V e la Tabella VI riportano le caratteristiche dei trial clinici che hanno portato alla registrazione dei farmaci, gli endpoint di efficacia, gli intervalli di confidenza e la riduzione assoluta del rischio.

Studio

Tipo chirurgia

Pz randomizzati

Bracci

Pz valutati

Donne (%)

Età media (range)

RE-NOVATE [26]

Anca

1.157

Dabigatran 220

1.146

55,5

65,0

1.174

Dabigatran 150

1.163

57,3

63,0

1.162

Enoxaparina

1.154

56,4

64,0

RE-MODEL [27]

Ginocchio

694

Dabigatran 220

694

64,9

67,0

708

Dabigatran 150

708

64,1

68,0

699

Enoxaparina

699

68,9

68,0

RE-NOVATE II [28]

Anca

1.036

Dabigatran 220

1.010

53,6

62,0

RECORD1[29]

Anca

2.266

Rivaroxaban

2.209

55,2

63,1 (18-91)

2.275

Enoxaparina

2.224

55,8

63,3 (18-93)

RECORD2 [30]

Anca

1.252

Rivaroxaban

1.228

54,3

61,4 (18-93)

1.257

Enoxaparina

1.229

53,0

61,6 (19-93)

RECORD3 [31]

Ginocchio

1.254

Rivaroxaban

1.220

70,2

67,6 (28-91)

1.277

Enoxaparina

1.239

66,3

67,6 (30-90)

ADVANCE-2 [32]

Ginocchio

1.528

Apixaban

1.528

71,3

67,0 (59-73)

1.529

Enoxaparina

1.529

73,7

67,0 (60-73)

ADVANCE-3 [33]

Anca

2.708

Apixaban

2.708

52,8

60,9 (19-92)

2.699

Enoxaparina

2.699

53,8

60,6 (19-93)

1019

Enoxaparina

1003

50,0

62,0

Tabella V. Caratteristiche dei trial clinici che hanno portato alla registrazione dei farmaci

Sugli 8 studi è stata condotta una metanalisi, che evidenzia come, complessivamente, i NAO risultino maggiormente efficaci nella prevenzione della VTE e degli eventi correlati rispetto a enoxaparina con un RR = 0,74 (IC95%: 0,68-0,81) quando si considerino i trattamenti con dabigatran a 220 mg e 150 mg in modo cumulato (Tabella VII) e un RR = 0,79 (IC95%: 0,73-0,86) quando si considerino i trattamenti con dabigatran a 220 mg e 150 mg separatamente (Tabella VIII).

Considerando le singole molecole rispetto a enoxaparina, rivaroxaban evidenzia una maggiore efficacia, seguito da apixaban e da dabigatran.

Studio

Trattamento

% valutabilità

Endpoint di efficacia

IC95%

Riduzione assoluta rischio

RE-NOVATE [26]

Dabigatran 220

75,0

75/874

8,6 (6,7-10,4)

-0,7% (-2,9-1,6)

Dabigatran 150

77,0

60/897

6,7 (5,1-8,3)

1,9% (-0,6-4,4)

Enoxaparina

75,0

53/880

6,0 (4,5-7,6)

RE-MODEL [27]

Dabigatran 220

73,0

213/526

40,5 (36,3-44,7)

-1,3% (-7,3-4,6)

Dabigatran 150

73,0

193/512

37,7 (33,5-41,9)

2,8% (-3,1-8,7)

Enoxaparina

73,0

183/503

36,4 (32,2-40,6)

RE-NOVATE II [28]

Dabigatran 220

76,0

61/792

7,7 (5,8-9,6)

-1,1% (-3,8-1,6)

Enoxaparina

77,0

69/785

8,8 (6,8-10,8)

RECORD1 [29]

Rivaroxaban

70,0

18/1595

1,1 (0,7-1,8)

2,6% (1,5-3,7)

Enoxaparina

68,0

58/1558

3,7 (2,8-4,8)

RECORD2 [30]

Rivaroxaban

69,0

17/864

2,0 (1,2-3,1)

7,3% (5,2-9,4)

Enoxaparina

69,0

81/869

9,3 (7,5-11,5)

RECORD3 [31]

Rivaroxaban

66,0

79/824

9,6 (7,7-11,8)

9,2% (5,9-12,4)

Enoxaparina

69,0

166/878

18,9 (16,4-21,7)

ADVANCE-2 [32]

Apixaban

64,0

147/976

15,1 (12,9-17,5)

9,3% (5,8-12,7)

Enoxaparina

65,0

243/997

24,4 (21,8-27,1)

ADVANCE-3 [33]

Apixaban

73,0

27/1949

1,4 (0,9-1,9)

2,5% (1,5-3,5)

Enoxaparina

73,0

74/1917

3,9 (3,0-4,7)

Tabella VI. Risultati dei trial clinici che hanno portato alla registrazione dei farmaci

Molecola

N. studi

RR (IC95%)

Statistica Q significatività

Apixaban

2

0,57 (0,48-0,67)

0,02

Dabigatran a dosi cumulate

3

1,01 (0,90-1,13)

0,61

Rivaroxaban

3

0,41 (0,33-0,50)

0,005

Overall (modello a effetti fissi)

8

0,74 (0,68-0,81)

<0,0001

Overall (modello a effetti casuali)

8

0,94 (0,84-1,05)

<0,0001

Tabella VII. RR e misura dell’eterogeneità nella metanalisi sulla efficacia (dabigatran a dosi cumulate)

Molecola

N. studi

RR (IC95%)

Statistica Q significatività

Apixaban

2

0,57 (0,48-0,67)

0,02

Dabigatran a dosi distinte

5

1,02 (0,93-1,12)

0,39

Rivaroxaban

3

0,41 (0,33-0,50)

0,005

Overall (modello a effetti fissi)

10

0,79 (0,73-0,86)

<0,0001

Overall (modello a effetti casuali)

10

0,96 (0,87-1,06)

<0,0001

Tabella VIII. RR e misura dell’eterogeneità nella metanalisi sull’efficacia (dabigatran a dosi distinte)

Proiezioni sui dati italiani

Al fine di quantificare la riduzione degli eventi attesi di VTE in funzione delle diverse strategie terapeutiche (rivaroxaban, dabigatran e apixaban) sono stati proiettati sulla casistica italiana i dati di efficacia dei trattamenti in esame. L’incidenza stimata di VTE per il trattamento con enoxaparina, nonché la maggior/minor efficacia delle nuove terapie, espressa in termini di numero di eventi aggiuntivi o evitati, sono riportati nella Tabella IX.

Regione di residenza

N° interventi* 2010

Casi attesi IC95%

Riduzione del rischio IC95%

Enoxoparina

Apixaban

Dabigatran

Rivaroxaban

Lower IC

Upper IC

Lower IC

Upper IC

Lower IC

Upper IC

Lower IC

Upper IC

Piemonte

12.980

1.349

1.433

1.523

-745

-616

-473

-100

29

172

-960

-845

-716

Valle d'Aosta

224

23

25

26

-13

-11

-8

-2

0

3

-17

-15

-12

Lombardia

29.734

3.089

3.283

3.488

-1.707

-1.412

-1.083

-230

66

394

-2.199

-1.937

-1.641

P.A. di Bolzano

1.842

191

203

216

-106

-87

-67

-14

4

24

-136

-120

-102

P.A. di Trento

1.126

117

124

132

-65

-53

-41

-9

2

15

-83

-73

-62

Veneto

16.163

1.679

1.784

1.896

-928

-767

-589

-125

36

214

-1.196

-1.053

-892

Friuli Venezia Giulia

4.668

485

515

548

-268

-222

-170

-36

10

62

-345

-304

-258

Liguria

4.490

467

496

527

-258

-213

-164

-35

10

59

-332

-292

-248

Emilia Romagna

14.729

1.530

1.626

1.728

-846

-699

-537

-114

33

195

-1.089

-959

-813

Nord

85.956

8.931

9.490

10.083

-4.935

-4.081

-3.132

-664

190

1.139

-6.358

-5.599

-4.745

Toscana

13.500

1.403

1.490

1.584

-775

-641

-492

-104

30

179

-999

-879

-745

Umbria

2.713

282

300

318

-156

-129

-99

-21

6

36

-201

-177

-150

Marche

3.744

389

413

439

-215

-178

-136

-29

8

50

-277

-244

-207

Lazio

12.501

1.299

1.380

1.466

-718

-593

-455

-97

28

166

-925

-814

-690

Centro

32.458

3.372

3.583

3.807

-1.863

-1.541

-1.183

-251

72

430

-2.401

-2.114

-1.792

Abruzzo

3.913

407

432

459

-225

-186

-143

-30

9

52

-289

-255

-216

Molise

625

65

69

73

-36

-30

-23

-5

1

8

-46

-41

-35

Campania

7.799

810

861

915

-448

-370

-284

-60

17

103

-577

-508

-431

Puglia

7.857

816

867

922

-451

-373

-286

-61

17

104

-581

-512

-434

Basilicata

1.150

119

127

135

-66

-55

-42

-9

3

15

-85

-75

-63

Calabria

2.551

265

282

299

-146

-121

-93

-20

6

34

-189

-166

-141

Sicilia

9.220

958

1.018

1.082

-529

-438

-336

-71

20

122

-682

-601

-509

Sardegna

2.621

272

289

307

-150

-124

-95

-20

6

35

-194

-171

-145

Sud e isole

35.736

3.713

3.945

4.192

-2.052

-1.696

-1.302

-276

79

473

-2.643

-2.328

-1.973

Italia

154.150

16.016

17.018

18.082

-8.849

-7.318

-5.616

-1.191

340

2.042

-11.402

-10.041

-8.509

Tabella IX. Proiezione regionale dell’incidenza stimata di VTE: trattamento con enoxaparina e con i NAO Fonte: elaborazione degli Autori

* Anca e ginocchio

Confronto

RR (IC95%)

Note

Apixaban vs enoxaparina

0,56 (0,47-0,66)

Apixaban più efficace

Rivaroxaban vs enoxaparina

0,39 (0,32-0,48)

Rivaroxaban più efficace

Dabigatran (150) vs enoxaparina

1,12 (0,98-1,29)

Medesima efficacia con trend verso l’uso di enoxaparina

Dabigatran (220) vs enoxaparina

0,93 (0,81-1,07)

Medesima efficacia con trend verso l’uso di dabigatran

Rivaroxaban vs apixaban

0,70 (0,53-0,90)

Rivaroxaban più efficace

Dabigatran (150) vs apixaban

2,00 (1,61-2,50)

Apixaban più efficace

Dabigatran (220) vs apixaban

1,66 (1,33-2,08)

Apixaban più efficace

Dabigatran (150) vs rivaroxaban

2,86 (2,27-3,70)

Rivaroxaban più efficace

Dabigatran (220) vs rivaroxaban

2,38 (1,85-3,03)

Rivaroxaban più efficace

Dabigatran (220) vs dabigatran (150)

0,93 (0,67-1,02)

Medesima efficacia con trend verso l’uso di dabigatran (220)

Tabella X. Sintesi della network metanalisi sugli anticoagulanti orali. Elaborazione da [34]

img_04.jpg

Figura 4. Minor rischio dei NAO rispetto a enoxaparina. Fonte: elaborazione degli Autori

Complessivamente, sugli oltre 150.000 interventi annui, gli eventi attesi di VTE con enoxaparina risultano essere oltre 17.000 (+/- 1.000 casi circa); sovrapponibile risulta la casistica attesa utilizzando dabigatran come profilassi, considerato qui a dosi cumulate.

Significativamente inferiore risulta invece la casistica attesa con l’utilizzo delle altre due alternative terapeutiche: in particolare il rischio relativo si sostanzia in oltre 7.300 casi potenzialmente evitabili utilizzando apixaban (-43%) e in oltre 10.000 (-59%) con rivaroxaban. I risultati sopra esposti appaiono coerenti con quelli di un lavoro di network metanalisi per confronti indiretti i cui principali risultati sono illustrati in Tabella X [34].

Le proiezioni in termini di minor rischio rispetto a enoxaparina per i 3 NAO sono riportate in Figura 4.

Sicurezza e tossicità delle molecole

L’incidenza di sanguinamenti maggiori risulta essere generalmente molto bassa ad eccezione degli studi su apixaban in cui si rileva un numero di sanguinamenti maggiori sensibilmente più elevato che negli studi con dabigatran e rivaroxaban. Tale maggiore incidenza, che permane in entrambi i bracci sperimentali, è attribuibile alla diversa classificazione di sanguinamento “maggiore”: in particolare, negli studi con apixaban vengono classificati come eventi “maggiori” anche i sanguinamenti “minori clinicamente rilevanti”, che sono invece definiti “sanguinamenti non maggiori” negli altri studi.

Di conseguenza la tossicità, misurata come incidenza di sanguinamenti maggiori, fornisce risultati molto più omogenei rispetto all’efficacia, portando ad una sostanziale equivalenza del trattamento con i NAO e con enoxaparina: il RR risulta di 0,95 (IC 95%: 0,81-1,13) considerando i due dosaggi di dabigatran separatamente e ancora 0,95 (IC95%: 0,80-1,12) considerandoli in modo cumulato.

Studio

Trattamento

Incidenza sanguinamenti

Maggiori

Non maggiori

RE-NOVATE [26]

Dabigatran 220

23/1146 (2,0%)

48/1146 (4,2%)

Dabigatran 150

15/1163 (1,3%)

55/1163 (4,7%)

Enoxaparina

18/1154 (1,6%)

40/1154 (3,5%)

RE-MODEL [27]

Dabigatran 220

10/679 (1,5%)

40/679 (5,9%)

Dabigatran 150

9/703 (1,3%)

48/703 (6,8%)

Enoxaparina

9/694 (1,3%)

37/694 (5,3%)

RE-NOVATE II [28]

Dabigatran 220

14/1010 (1,4%)

23/1010 (2,3%)

Enoxaparina

9/1003 (0,9%)

20/1003 (2,0%)

RECORD1 [29]

Rivaroxaban

6/2209 (0,3%)

128/2209 (5,8%)

Enoxaparina

2/2224 (0,1%)

129/2224 (5,8%)

RECORD2 [30]

Rivaroxaban

1/1228 (0,08%)

80/1228 (6,5%)

Enoxaparina

1/1229 (0,08%)

67/1229 (5,4%)

RECORD3 [31]

Rivaroxaban

7/1220 (0,6%)

53/1220 (4,3%)

Enoxaparina

6/1239 (0,5%)

54/1239 (4,4%)

ADVANCE-2 [32]

Apixaban

53/1501 (3,5%)

44/1501 (2,9%)

Enoxaparina

72/1508 (4,8%)

58/1508 (3,8%)

ADVANCE-3 [33]

Apixaban

129/2673 (4,8%)

109/2673 (4,1%)

Enoxaparina

134/2659 (5,0%)

120/2659 (4,5%)

Tabella XI. Incidenza sanguinamenti maggiori e non maggiori per RCT

Valutazioni economiche

Data l’introduzione relativamente recente dei NAO il numero di studi economici disponibili in letteratura è piuttosto limitato.

Di seguito gli studi reperiti sono stati suddivisi in:

Segue la descrizione di un modello originale di budget impact sviluppato per l’Italia con dettaglio reginale.

Single technology appraisal (STA)

Dabigatran

Il NICE ha valutato dabigatran nel 2008; le valutazioni sottoposte erano dirette con enoxaparina e indirette verso fondaparinux [35]. La valutazione è articolata in due moduli: un modulo (modello ad albero decisionale) per la fase acuta di durata 10 settimane e un secondo modulo (di tipo markoviano) per la fase cronica, con durata il resto della vita (max. 60 anni).

Nell’analisi il costo del trattamento con dabigatran è stato stimato in UK£ 39,90 (con un uso di 19 capsule) per gli interventi al ginocchio e in UK£ 115,50-144,90 per l’intervento all’anca (con un uso di 55-69 capsule).

Per le LMWH e fondaparinux (terapie iniettive) è stato assunto un costo di somministrazione rispettivamente pari a UK£ 100 e UK£ 83 [35].

Nell’analisi base, dabigatran 220 mg è risultato dominante, ovvero meno costoso e più efficace, rispetto alle LMWH, sia nell’intervento al ginocchio, sia nell’intervento all’anca. Dabigatran 150 mg è risultato ancora dominante in caso di intervento all’anca, ma dominato in caso di intevento al ginocchio. Rispetto a fondaparinux l’analisi ha evidenziato che negli interventi di anca dabigatran è meno costoso, ma anche meno efficace. Negli interventi al ginocchio dabigatran è risultato dominato.

Rivaroxaban

La seconda molecola ad entrare sul mercato, dopo dabigatran, è stata rivaroxaban valutato dal NICE nel 2009 [36].

Le analisi condotte confrontano rivoraxaban con enoxaparina ed è articolata su 3 moduli: profilassi (35 gg per l’intervento all’anca e 12 gg per quello al ginocchio), post-profilassi (fino a 3 mesi dal giorno dell’intervento) e complicanze di lungo termine (il periodo successivo per tutto l’orizzonte di vita , età estrema 101 anni). I primi due moduli sono sviluppati attraverso un albero decisionale e il terzo di tipo markoviano.

Nell’analisi il costo del trattamento con rivaroxaban è pari a UK£ 63 per l’intervento al ginocchio e UK£ 157,50 per quello all’anca.

I principali risultati del modello sono:

Nell’analisi presentata al NICE è stato sviluppato anche un confronto indiretto con dabigatran da cui è risultata la dominanza di rivaroxaban sia nell’intervento all’anca che al ginocchio [36].

Apixaban

La terza molecola ad entrare sul mercato è stata apixaban, valutato dal NICE nel 2012 [37].

La valutazione confronta apixaban con anoxaparina e indirettamente con dabigatran, rivaroxaban e fondaparinux ed è articolata su 2 moduli: profilassi (34 gg per l’intervento all’anca e 12 gg per quello al ginocchio) e post-profilassi (oltre 90 gg dall’intervento), di cui il primo sviluppato attraverso un albero decisionale e il secondo di tipo markoviano.

Nell’analisi il costo del trattamento con apixaban è pari a UK£ 41,16 per l’intervento al ginocchio e UK£ 116,62 per quello all’anca.

I principali risultati del modello sono:

Analisi costo-efficacia

Dabigatran

Nel 2009 Wolowacz ha condotto, nella prospettiva del Servizio Sanitario Inglese, un’analisi di costo-efficacia di dabigatran vs enoxaparina in pazienti sottoposti a intervento di sostituzione di ginocchio (TKR) e anca (THR) [38]. Nell’analisi è stata assunta un’incidenza di HIT dello 0,2% per enoxaparina.

I risultati mostrano che:

Nel 2009 Gonzalez ha ripreso il modello di Wolowacz applicandolo alla realtà spagnola [39]. I risultati del caso base mostrano che:

Nel 2009 Boersma in un’analisi di minimizzazione dei costi su dabigatran rispetto ad enoxaparina e a fondaparinux [40], nella prospettiva del Servizio Sanitario Olandese, ha mostrato che:

Rivaroxaban

Da una review della letteratura [41] in cui sono state prese in rassegna diverse analisi economiche condotte nella prospettiva del Servizio Sanitario di Spagna, Canada, UK e USA, emerge che, sia nell’intervento di TKR che di THR, la profilassi con rivaroxaban è associata a una riduzione significativa delle complicazioni di lungo termine che seguono l’intervento chirurgico e a maggiori guadagni in termini di QALY.

In quasi tutte le analisi rivaroxaban risulta dominante su enoxaparina. La dominanza di rivaroxaban su enoxaparina è confermata in una analisi di costo-efficacia condotta nella prospettiva del Servizio Sanitario Canadese [42], che giunge alle seguenti valutazioni:

Un’analisi di costo-efficacia condotta nella prospettiva del Servizio Sanitario irlandese ha confrontato rivaroxaban con enoxaparina e indirettamente con dabigatran considerando un orizzonte temporale di 6 mesi [43].

I principali risultati sono:

Analisi finanziarie: budget impact

Per quanto argomentato nel presente report, i vantaggi clinici e organizzativi dei NAO appaiono sostanzialmente evidenti; la maggiore preoccupazione in ordine alla loro rimborsabilità appare quindi legata all’impatto finanziario, legata al maggior costo pro-die dei NAO rispetto alle LMWH.

A tal fine è stato costruito un modello di budget impact, nella prospettiva del SSN italiano, a partire dai dati relativi alla casistica di interventi di ortopedia chirurgica maggiore desumibili dal database delle SDO [7] e a una metanalisi sugli RCT registrativi, tesa a misurare gi effetti differenziali in termine di prevenzione di VTE.

Per quanto concerne l’attività chirurgica, va immediatamente rilevato che l’incidenza degli interventi è fortemente legata all’età (vedi Figura 1) e, dato il rapido invecchiamento della popolazione italiana, questo comporta (assumendo la costanza dei tassi di intervento per età) un progressivo aumento dei pazienti da trattare e quindi delle giornate di profilassi attese.

Per questo motivo le simulazioni di impatto finanziario sono state condotte a 1 anno (per cogliere l’effetto del passsaggio dalle LMWH ai NAO), e poi replicate a 5 e 10 anni, incorporando così anche l’effetto demografico, secondo le previsioni prodotte dall’Istat.

A partire da dati di mercato è stato stimato che nella pratica clinica attuale il 91,5% delle giornate di profilassi sia effettuata con LMWH e il restante diviso fra dabigatran (2,8%) e rivaroxaban (5,7%).

Sono state adottate alcune assunzioni per esigenze di semplificazione:

Il passaggio ai NAO, se da una parte comporta un incremento dei costi della profilassi, dall’altro implica una attesa di riduzione degli eventi di VTE (cfr. Paragrafo Efficacia clinica dei nuovi farmaci anticoagulanti orali), con conseguenti risparmi di trattamento.

Nel modello sono stati, quindi, incorporati i risultati della metanalisi condotta e i risparmi (costi sanitari diretti) derivanti, secondo le stime di Capri [17].

Nelle simulazioni di base si è adottato il valore centrale degli IC95% dei RR fra NAO ed enoxoparina stimati nella metanalisi; inotre si è fatta l’ipotesi che in prospetiva il mercato si divida equamente fra i 3 NAO e le LMWH (rappresentate da enoxoparina) con il 25% delle profilassi ognuna.

Sono state, altresì, condotte alcune analisi di sensibilità; per quanto concerne l’efficacia clinica (riduzione degli eventi di VTE) la simulazione base è stata replicata (simulazione DMAX) adottando l’ipotesi che il mercato dei NAO sia prevalentemente appannaggio (2/3) della molecola risultata più relativamente efficace vs enoxoparina (rivaroxaban) nella metanalisi condotta, e il resto equamente diviso fra le altre due; simmetricamente (simulazione DMIN) è stata poi adottata l’ipotesi che il mercato dei NAO sia prevelentemente appannaggio (2/3) della molecola risultata meno relativamente efficace vs enoxoparina (dabigatran) (come riportato anche nelle analisi del NICE precedentemente commentate, le differenze fra molecole vanno comunque assunte con prudenza).

La metanalisi condotta fornisce altresì gli intervalli di confidenza dei RR (cfr. Paragrafo Efficacia clinica dei nuovi farmaci anticoagulanti orali), per cui si è anche realizzata una ipotesi di massima efficacia (simulazione BEST) basata sul caso DMAX, e una di minima efficacia (simulazione DWORST) basata sul caso DMIN.

Nel caso BEST si sono assunti gli estremi inferiori degli IC95% (massimo vantaggio di efficacia vs enoxoparina stimato nella metanalisi), nel caso WORST, viceversa, si sono assunti gli estremi superiori dei IC95% (minimo vantaggio di efficacia vs enoxoparina stimato nella metanalisi).

Si è ancora prodotta una simulazione (DG35) per verificare l’effetto della profilassi prolugata nel ginocchio. Ancora, è stata condotta una analisi di sensibilità del budget impact, incrementando/diminuendo del 50% (rispettivamente simulazione DC+50 e DC-50) il costo medio degli eventi di VTE, così come desunti dallo studio di Capri [17].

Si noti che i valori dello studio di Capri citato sono relativi all’anno 2007, ma non sono stati inflazionati, sia per mantenere un approccio prudenziale, sia in considerazione del fatto che le tariffe rimborsate dal SSN sono nel frattempo rimaste di fatto invariate.

Non sono stati presi in considerazione i sanguinamenti in quanto la metanalisi condotta ne ha indicato una sostanziale sovrapponibilità dell’incidenza fra le molecole.

Per quanto concerne il prezzo dei farmaci, si è adottato il prezzo ufficiale ricavo industria, decurtandolo degli sconti obbligatori del 5%+5% (anche per le molecole che hanno scelto l’opzione del payback).

Non è stato possibile considerare gli sconti “non ufficiali”, né fare ipotesi su eventuali rinegoziazioni di apixaban e rivaroxaban in caso di estensione della indicazione.

Il costo per giornata di profilassi di enoxoparina è risultato pari a € 3,30, come anche per apixaban, mentre dabigatran si attesta su € 2,12 (dopo la rinegoziazione legata all’estensione di indicazione all’AIFA del giugno 2013) e rivaroxaban su € 4,20 (non si tiene quindi conto degli ulteriori sconti applicati in fase di gara sul canale ospedaliero).

Per quanto concerne i costi di somministrazione sono stati considerati nulli per le terapie orali (NAO) e anche per enoxoparina (iniettiva), sia perché i costi in ospedale di fatto non si modificano significativamente, sia perché quelli extra-ospedalieri spesso ricadono sulle famiglie; in tal modo si è voluto altresì tenere almeno parzialemente conto (compensandoli) degli sconti che vengono praticati, specialmente sugli acquisti di LMWH, a livello ospedaliero. Dato, però, che è notorio come per le eparine siano praticati sconti rilevanti in fase di acquisizione ospedaliera, per rendere più credibili le simulazioni, per enoxoparina, invece del prezzo ufficiale, si è adottato il prezzo di riferimento comunicato dalla Autorità di Vigilanza sui Contratti Pubblici in data 1.7.2012 che, per la fiala da 4.000 U.I. è risultato pari a € 1,05.

Le valutazioni condotte appaiono, infine, conservative anche sotto vari altri aspetti, che di seguito riassumiamo:

Passando all’analisi dei risultati, si noti in primo luogo che allo stato attuale, a fronte di un costo per la profilassi in chirurgia ortopedica maggiore stimato in € 25,5 mln., si stimano 16.362 casi incidenti annui di VTE, con un costo annuo di € 82,4 mln.

Questi numero sono destinati ad aumentare per l’effetto demografico: l’incremento atteso è del 6,7% a 5 anni e del 13,7% a 10 anni (Figura 5).A livello regionale l’incremento minimo (rispettivamente 2,2% a 5 anni e 4,2% a 10) è atteso in Liguria, mentre quello massimo (rispettivamente 10,3% a 5 anni e 21,4% a 10) in Sardegna.

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Figura 5. Simulazione BASE: incremento casi di VTE

L’impatto (immediato) dei NAO (simulazione BASE) comporta un aumento rilevante dei costi di profilassi di € 10,8 mln. (+111,8%), però più che compensato da circa € 21 mln. (-25,5%) di costi sanitari diretti per il SSN relativi a 4.166 casi di VTE evitati, con un risparmio potenziale del 11,0%, pari a € 10,1 mil. (Figura 6).

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Figura 6. Simulazione BASE: incremento costi farmaceutici

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Figura 7. Simulazione BASE: budget impact percentuale

A livello regionale i risparmi vanno dai € 1,7 mln. della Lombardia ai € 42.000 della Valle d’Aosta, in funzione evidentemente delle dimensioni regionali.

A 5 anni il budget impact rispetto all’anno passa a € -10,8 mln., con una riduzione dei costi (correlati alla VTE) per il SSN del 11,7%; a 10 anni il risparmio medio raggionge il 12,5%; a livello regionale i risparmi a 5 anni vanno dal 11,2% (11,5% a 10 anni) della Sardegna al 12,1% (13,4% a 10 anni) della Liguria (Figura 7).

Nella simulazione DMAX (cfr. sopra) per effetto di ulteriori 1.518 casi evitati di VTE, il budget impact raggiunge il -16,2% già al primo anno, passando al -17,3% a 5 anni e al -18,4% a 10 (rispettivamente -21,3%, -22,%, -24,3%, nella simulazione DBEST).

Nella simulazione DMIN (cfr. sopra) i casi evitati di VTE si riducono di 2.078, ma il budget impact rimane lievemente negativo (risparmio per il SSN) del -3,1% al primo anno, passando all’-3,3% a 5 anni e a -3,5% a 10 (rispettivamente +3,5%, +3,7%, +4,0%, nella simulazione DWORST, anche se permane una riduzione del 5,4% degli eventi di VTE: l’unica simulazione in cui il passaggio ai NAO non risulta cost-saving).

Evidentemente il risparmio dipende dalla riduzione di costo per il trattamento dei casi VTE; considerando che una parte di tale costo sia fisso, il risparmio effettivamente ottenibile a breve termine è destinato a ridursi. A tal fine si è effettuta una analisi di sensibilità dimezzando il risparmio sui casi di VTE.

Dimezzando il costo medio unitario dei casi di VTE, posto nella simulazione base pari a € 5.033,18, l’analisi di sensibilità effettuata mostra una sostanziale compensazione dei maggiori costi farmaceutici (budget impact pari a +0,7%, +0,7 a 5 anni e poi +0,8 a 10).

Ovviamente aumentando il costo gli effetti di risparmio si amplificano: -15,5%, immediato, poi -16,5 a 5 anni e -17,6 a 10.

L’impatto della profilassi prolungata sul ginocchio risulta significativo con il budget impact che raggiunge il -6,0% al primo anno, passando al -6,4% a 5 anni e al -6,9% a 10.

Il grafico a tornado riportato in Figura 8 riassume i risultati delle analisi di sensibilità, confrontanto i budget impact in percentuale del valore del mercato.

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Figura 8. Grafico a tornado delle analisi di sensibilità

Complessivamente emerge come l’impatto finanziario dei NAO in profilassi della chirurgia ortopedica maggiore non sia particolarmente rilevante, se non addirittura cost-saving. Infatti i maggiori costi farmaceutici che, a livello nazionale, nell’ipotesi base potrebbero ammontare a € 10,8 mil. (€ 15,2 nel caso di profilasi prolungata negli interventi al ginocchio), sarebbero più che compensati dai risparmi ottenuti in termini di trattamenti di un minor numero di VTE, che è di oltre 4.000 casi nell’ipotesi base, fino a circa 6.600 nelle ipotesi migliori di efficacia.

Anche immaginando che il 50% dei costi dei trattamenti non sia nel breve periodo risparmiabile, in quanto fissi, nella simulazione base i risparmi compenserebbero i maggiori costi farmaceutici, con un budget impact per l’intero Paese solo marginalemente positivo per € 350.000.

Analisi del mercato

Definizione del mercato

Il mercato degli anticoagulanti in Italia ha un valore sostanzialmente contenuto, di poco inferiore a € 250.000 secondo le rilevazioni IMS (Tabella XII).

Distribuzione

2010

2011

2012

%

%

%

Retail

120.291

53,3

121.961

51,8

120.800

49,9

H

77.602

34,4

82.469

35,0

87.561

36,1

Distribuz. per conto

28.035

12,4

31.797

13,5

35.466

14,6

Totale

225.515

100

301.850

100

311.500

100

Tabella XII. Dimensione del mercato dei farmaci anticoagulanti (in mil. € fatturato industria)

Nel periodo 2010-2012 a fronte di una crescita media annua del mercato del 2,4%, si può osservare che il mercao retail sia sostanzialmente stabile, cresce quello ospedaliero del 4,1%, mentre è in continua crescita la quota della distribuzione per conto, che ha registrato una variazione media annua del 8,2% (Tabella XIII). Il dato del canale ospedaliero e della distribuzione per conto sono presumibilmente sovrastimati, in particolare in quanto le eparine vengono valorizzate al 50% del prezzo al pubblico, valore che è superiore a quello effettivo di aggiudicazione.

Distribuzione

2011

2012

Media

Retail

1,4%

-1,0%

0,1%

H

6,3%

6,2%

4,1%

Distribuz. per conto

13,4%

11,5%

8,2%

Totale

4,4%

3,0%

2,4%

Tabella XIII. Variazione rispetto all’anno precedente del mercato in valore dei farmaci anticoagulanti

Il forte controllo sulla spesa farmaceutica ha prodotto una continua contrazione del tasso di crescita del mercato, in tutti i canali, che prosegue nel 2013 in base ai dati disponibili fino ad Aprile.

L’analisi delle quote di mercato delle singole molecole vede enoxaparina coprire oltre il 66% della spesa, mentre nadroparina rappresenta il secondo principio attivo per impiego con il 14% (Figura 9), i dati vanno presi con cautela per quanto specificato precedentemente specificato. Analizzando il trend negli ultimi 5 anni si registra un forte calo dei consumi di nadroparina a favore di un incremento del peso di enoxaparina, dalteparina e fondaparinux.

Si noti che sebbene gli anticoagulanti orali siano stati introdotti nel 2009, ancora a metà 2013 il peso di questi è molto contenuto (circa l’1% del mercato totale).

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Figura 9. Quote di mercato per principio attivo (anni 2010 e 2012/2013)

Modelli organizzativi e impatto del farmaco sul processo di cura

Ad oggi le LMWH costituiscono in Italia lo standard di trattamento.

Le LMWH, benché caratterizzate da una elevata efficacia, non sono sempre di facile gestione per problematiche intrinseche alle molecole stesse o ai modelli organizzativi delle strutture sanitarie pubbliche e private. Per esempio, gli interventi di protesi totale di anca (THR) o di ginocchio (TKR) prevedono da un punto di vista organizzativo due possibilità di ricovero: il giorno stesso dell’intervento o il giorno precedente all’intervento.

In caso di ricovero coincidente con il giorno dell’intervento è decisamente più opportuno prendere in considerazione farmaci che prevedano una somministrazione postoperatoria (fondaparinux, NAO) piuttosto che le LMWH che prevedono una somministrazione dal giorno precedente l’intervento.

Altri elementi di criticità di cui tener conto nella valutazione dell’impatto di un farmaco sul processo di cura di un paziente che si sottopone a chirurgia ortopedica maggiore sono:

  1. la metodica anestesiologica prevista: in caso di anestesia regionale esistono precise indicazioni sui tempi di somministrazione degli anticoagulanti e sui tempi di rimozione di cateteri a permanenza; dabigatran è sconsigliato in caso di anestesia regionale e particolarmente in caso di cateterismo a permanenza; «l’uso di dabigatran non è raccomandato in pazienti che debbano essere sottoposti ad anestesia che preveda l’utilizzo di cateteri permanenti epidurali post-operatori» [44];
  2. il controllo antalgico post-operatorio: in generale ogni farmaco anticoagulante (ma in particolare fondaparinux) prevede delle precauzioni di uso in caso di concomitante utilizzo di FANS che possono aumentare il rischio di sanguinamento; inoltre in caso di utilizzo di farmaci oppiacei, l’insorgenza di un effetto collaterale abbastanza frequente quale la nausea può rendere difficoltosa la somministrazione per via orale dell’anticoagulante; a tale proposito il numero di pillole, la loro dimensione ed il timing di somministrazione post-operatoria può essere discriminante: in caso di nausea, una somministrazione da 6 a 10 ore nel post-operatorio (rivaroxaban) di una compressa di piccole dimensioni offre la possibilità di instaurare terapie antiemetiche che non determinino un episodio di vomito. La somministrazione di 1 compressa di maggiori dimensioni e da effettuare a 1-4 ore nel post-operatorio (dabigatran), invece, può più facilmente causare vomito per lo scarso tempo intercorso dall’intervento e per il poco tempo utile per riconoscere e trattare la nausea. Inoltre è da considerare che la somministrazione successiva di due compresse in monosomministrazione risulta non preferita alla somministrazione di una sola compressa e di minori dimensioni;
  3. gli algoritmi di gestione in caso di sanguinamento post-operatorio: un sanguinamento maggiore nel post-operatorio può essere in qualche maniera correlato alle terapie (anticoagulante o antalgica), al gesto chirurgico o ad entrambi i fattori. Le LMWH, essendo somministrate precedentemente all’intervento, possono giocare un ruolo attivo in caso di sanguinamento correlato al gesto chirurgico; gli anticoagulanti orali, presentando differenze sostanziali nel timing previsto per la prima somministrazione, possono determinare diverse conseguenze in caso di sanguinamento maggiore post-operatorio; per esempio, nella pratica clinica le prime 4 ore non sono necessariamente dirimenti nel giudicare un paziente che sanguini; è quindi ovvio che dover somministrare un anticoagulante nelle prime 4 ore successive all’intervento (dabigatran) in un paziente che sanguina risulta decisione non semplice;
  4. la dimissione del paziente: nel caso delle terapie iniettive la dimissione nelle città può presupporre una più semplice risoluzione delle eventuali difficoltà legate alla somministrazione sottocutanea; nei casi restanti invece può risultare difficile e costoso per il paziente non autosufficiente procedere all’iniezione;
  5. la tollerabilità gastrica: il problema della tollerabilità gastrica è presente per dabigatran ed è correlato all’associazione con acido tartarico per permetterne l’assorbimento;
  6. HIT: le LMWH possono scatenare trombocitopenia, evento raro ma fatale;
  7. l’aderenza alla terapia: rispetto ai trattamenti standard somministrati per via sottocutanea il vantaggio principale della via di somministrazione orale è quello di garantire una maggiore aderenza alla terapia; se adeguatamente informato sul rischio potenzialmente mortale derivante dalla sospensione di un farmaco, il paziente difficilmente sarà poco compliante in caso di una somministrazione orale, specialmente se in monosomministrazione e non associata a problemi di tollerabilità gastrica.

In conclusione, il vantaggio dei Nuovi Anticoagulanti Orali rispetto alle terapie iniettabili risiede non solo nella modalità diretta di somministrazione (soprattutto in fase domiciliare), ma anche nella riduzione dei costi indiretti a carico del paziente che consistono, ad esempio, nel coinvolgimento di un familiare o di infermieri nella somministrazione. Quest’ultimo punto è rilevante e fotografa una difficoltà nel definire puntualmente il modello di assistenza domiciliare. Infatti, in alcune realtà aziendali, l’assistenza domiciliare offre anche interventi di somministrazione delle eparine a differenza di altre dove questo servizio non è offerto. Tale vantaggio organizzativo tuttavia – per le caratteristiche del sistema italiano – non si traduce in una riduzione dei costi complessivi.

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43. McCullagh L, Tilson L, Walsh C, et al. A cost-effectiveness model comparing rivaroxaban and dabigatran etexilate with enoxaparin sodium as thromboprophylaxis after total hip and total knee replacement in the irish healthcare setting. Pharmacoeconomics 2009; 27: 829-46; http://dx.doi.org/10.2165/11313800-000000000-00000

44. Dabigatran – Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto

Allegato I. Impatti regionali

Regioni

Budget Impact

Anno 1(€)

Incremento – Anno 1/0 (%)

Anno 5 (€)

Incremento – Anno 5/0 (%)

Anno 10 (€)

Incremento – Anno 10/0 (%)

Italia

-10.126.830

-11,0

-10.805.994

-11,7

-11.510.308

-12,5

Piemonte

-839.673

-11,0

-886.087

-11,6

-929.934

-12,2

Valle d'Aosta

-28.573

-11,0

-30.745

-11,8

-33.050

-12,7

Lombardia

-1.677.172

-11,0

-1.821.090

-11,9

-1.960.267

-12,9

P.A. di Bolzano

-114.489

-11,0

-126.010

-12,1

-139.046

-13,4

P.A. di Trento

-101.453

-11,0

-110.736

-12,0

-121.270

-13,2

Veneto

-1.008.476

-11,0

-1.090.376

-11,9

-1.174.119

-12,8

Friuli Venezia Giulia

-324.835

-11,0

-343.993

-11,7

-361.637

-12,2

Liguria

-393.502

-11,0

-402.324

-11,2

-409.895

-11,5

Emilia Romagna

-727.356

-11,0

-767.187

-11,6

-811.956

-12,3

Toscana

-833.484

-11,0

-876.277

-11,6

-919.005

-12,1

Umbria

-182.300

-11,0

-190.793

-11,5

-199.878

-12,1

Marche

-301.002

-11,0

-314.433

-11,5

-329.509

-12,0

Lazio

-891.946

-11,0

-961.667

-11,9

-1.032.045

-12,7

Abruzzo

-220.682

-11,0

-231.414

-11,5

-245.898

-12,3

Molise

-41.806

-11,0

-43.254

-11,4

-44.834

-11,8

Campania

-625.837

-11,0

-671.330

-11,8

-724.262

-12,7

Puglia

-595.750

-11,0

-643.284

-11,9

-691.739

-12,8

Basilicata

-82.953

-11,0

-86.377

-11,5

-90.525

-12,0

Calabria

-241.618

-11,0

-255.575

-11,6

-272.298

-12,4

Sicilia

-705.038

-11,0

-744.737

-11,6

-790.625

-12,3

Sardegna

-188.884

-11,0

-208.305

-12,1

-228.517

-13,3